利伐沙班调研报告

答：遗传毒性：利伐沙班Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量 (AUC)，该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠颂扮丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg，毒性表现为再弯拆吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药埋樱枣物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg (约为人未结合药物AUC的6倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。致癌性：小鼠或大鼠经口给药2年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC 分别为相应人体AUC的2倍及4倍。

答：设计临床试验是为了验证利伐沙班预防下肢骨科渣御大手术患者中静脉血栓栓塞事件(VTE)的疗效，即：近端和远端深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。在随机、对照、双盲的Ⅲ期I临床研究(RECORD研究)中，对9500例以上患者(7050例接受全髋关节置换术，2531例接亩大受全膝关节置换术)进行了研究。研究中，患者服用利伐沙班10 mg每日一次(术后至少6小时后开始给药)，或注射依诺肝素40mg每日一次(术前12小时开始给药)，比较了两者疗效。在全部三项Ⅲ期研究中(参见表2)，利伐沙班显著减少所有VTE(所有通过静脉造影术检测到的或症状性DVT，非致死性PE及死亡)以及重大VTE事件(近端DVT、非致死性PE和VTE相关的死亡)的发生率，这些都是预先设定的主要和次要疗效终点。此外，在所有三项研究中，利伐沙班组症状性VTE的发生率(症状性DVT、非致死性PE以及VTE相关的死亡)低于依诺肝素组。利伐沙班10mg治疗组与依诺肝素40 mg治疗组的主要安全终点——大出血迅梁竖的发生率相当。表2：Ⅲ期临床研究中的疗效和安全性结果对Ⅲ期临床研究的合并分析进一步确证了在单个研究中获得的数据：与依诺肝素40mg每日一次相比，利伐沙班10mg每日一次明显减少了总VTE、重大VTE和症状性VTE。

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