一、乙型肝炎肝损伤中铁代谢异常的临床意义探讨（论文文献综述）
李进鹏[1]（2021）在《法尼醇受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用》文中指出非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）指在排除过量饮酒、使用药物和慢性肝病等其他原因引起的脂肪堆积后,肝细胞中甘油三酯（TG）的蓄积超过5%的一种疾病[1]。NAFLD的病理演变过程复杂,包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及由NASH发展而来的肝纤维化、肝硬化,甚至肝细胞癌。NASH被认为是可以威胁NAFLD患者生命的转折点[2]。目前,亚洲NAFLD患病率约为27.37%,
胡晗[2]（2021）在《重症化慢性HBV感染者肝源性糖尿病的临床特点及与预后的相关性分析》文中研究说明目的:探讨重症化慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes,HD）的临床特点及与90天内预后的相关性。方法:选取2017年10月至2020年12月期间在遵义医科大学附属医院感染科住院治疗的265例重症化慢性HBV感染者进行前瞻性研究。根据纳入及排除标准最终有214例患者被纳入研究,所有患者入院时均行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test,OGTT）,并根据其检测值确定HD诊断。将重症化慢性HBV感染者分为慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）组、肝硬化（liver cirrhosis,LC）组和慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）组,其中CHB患者无LC基础,且LC患者未进展为ACLF,探讨不同分组患者HD的临床特点;根据入院后90天内ACLF患者是否死亡,分为死亡组与未死亡组,并运用单因素及多因素Cox回归分析ACLF患者合并HD与90天内预后的相关性。结果:214例重症化慢性HBV感染者中包括48例（22.4%）CHB、70例（32.7%）LC及96例（44.9%）ACLF患者。合并HD的CHB患者甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）水平显着高于未合并患者（P<0.05）;合并HD的LC患者血小板（platelets,PLT）及稳态模型法评估胰岛β细胞功能（homeostasis model assessment 2-beta-cell function,HOMA2-β）水平显着低于未合并患者（P<0.05）;合并HD的ACLF患者尿酸（uric acid,UA）及HOMA2-β水平显着低于未合并患者（P<0.05）。ACLF患者HD发生率（53.1%）明显高于CHB患者（20.8%）及LC患者（47.1%）（P<0.05）。ACLF患者稳态模型法评估胰岛素抵抗（homeostasis model assessment 2-insulin resistance,HOMA2-IR）、HOMA2-β、国际标准化比率（international normalized ratio,INR）、总胆红素（total bilirubin,TBIL）、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）及入院时腹水和感染发生率显着高于CHB及LC患者,而稳态模型法评估胰岛素敏感性（homeostasis model assessment 2-insulin sensitivity,HOMA2-IS）、凝血酶原活动度（prothrombin activity,PTA）、白蛋白（albumin,ALB）、血清钠（sodium,Na+）、UA、总胆固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein,HDL）、PLT显着低于CHB及LC患者（P<0.05）。入院后90天内有24例（25.0%）ACLF患者死亡,死亡组患者年龄、HD发生率、INR、TBIL及MELD评分显着高于未死亡组患者,而空腹胰岛素（fasting insulin,FINS）显着低于未死亡组患者（P<0.05）。单因素Cox回归分析发现年龄、HD、INR、TBIL及MELD评分是与入院后90天内死亡相关的危险因素;多因素Cox回归分析发现HD（HR=3.601,95%CI:1.342～9.661）及年龄（HR=1.045,95%CI:1.010～1.082）是与ACLF患者入院后90天内死亡相关的独立危险因素。结论:1、重症化慢性HBV感染者随着急性及慢性肝脏损伤程度的加重出现明显胰岛素抵抗及胰岛素敏感性降低,HD发生率明显增加。2、重症化慢性HBV感染者中LC及ACLF患者HD的发生与胰岛β细胞功能降低有关。3、年龄及HD是与ACLF患者入院后90天内死亡相关的独立危险因素。
张强[3]（2021）在《基于肝窦内皮细胞微尺度生物力学性质研究芪术颗粒抗肝纤维化机制》文中研究指明肝纤维化（Hverfibrosis,LF）是肝胆系统疾病中的常见病,并且是大多数慢性肝病发展的必然阶段。目前医学界普遍认为早期肝纤维化能够逆转,但如何进行逆转,目前尚未形成普遍的共识。肝纤维化早期产生的诸多病理变化中,人们对肝窦内皮细胞（sinusoidal endothelial cells,SECs）的病理变化给予的关注逐渐增多,其特征性的细胞学行为改变包括“窗口”尺寸与数量的变化以及连续性基底膜的形成,一旦SECs发生去窗口化后,则肝纤维化的进程难以逆转,目前这已是不争的事实。目前针对肝纤维化的治疗,现代医学尚且只能给予病因治疗,针对肝纤维化本身而言,目前还没有疗效肯定的药物或治疗手段问世。中医药学在治疗肝纤维化方面的经验历史较长,并对其发病机制形成了完整的认识,尤其是在治未病思想指导下,针对慢性肝病给予早期干预,这在一定程度上能够降低患者未来发生肝纤维化、肝硬化的风险。芪术颗粒是姚乃礼教授经过多年的临床经验总结,结合目前中医药学界对肝纤维化的普遍认识基础上创制的治疗肝纤维化常用方,本课题在国家自然基金“基于肝窦内皮细胞微尺度生物力学性质研究芪术颗粒抗肝纤维化机制”（NO:81774282）的资助下,结合课题组前期的研究成果探讨益气活血方芪术颗粒治疗肝纤维化的机制。1.基于益气活血法治疗肝纤维化临床疗效的Meta分析目的:以Meta分析的方法评价益气活血法治疗肝纤维化的临床疗效。方法:1.以PubMed、中国知识基础设施工程数据库、万方数据知识服务平台为检索资料库,检索时间跨度为自建库到2020年12月31日;以检索词“liver fibrosis”、“hepatic fibrosis”为检索词,然后以“effect”或者“efficacy”作为关键词逐篇进行排除;以“肝纤维化”作为检索词进行检索,然后以“临床观察”、“疗效分析”作为关键词逐篇进行排除。以上数据库没有语言限制。2.纳入随机对照临床研究类文献,以肝纤维化四项、肝脏瞬时弹性成像、肝脾脏的形态、门脾静脉的宽度、不良反应、安全性等结局指标作为考核指标。结果:本次研究共纳入合格文献共93篇,其中有86篇文献以肝纤维化四项作为临床评价指标,两组对比显示中药组的临床疗效比对照组更好,结果对比具有统计学差异[MD=51.15,95%CI（56.95,45.35）,P<0.00001]。15篇文献以肝硬度值作为临床考核指标,两组对比显示中药组在改善肝硬度值方面具有更好的疗效,比较结果具有统计学差异[MD=3.52,95%CI（4.78,2.26）,P<0.00001]。33 篇文献研究以门静脉直径作为临床考核指标,两组对比显示中药组在改善门静脉直径方面具有更好的疗效,比较结果具有统计学差异[MD=1.20,95%CI（2.14,0.26）,P=0.01]。31篇文献研究以脾脏厚度作为临床考核指标,两组对比显示中药组在改善脾脏厚度方面具有更好的疗效,比较结果具有统计学差异[MD=6.83,95%CI（9.54,4.12）,P<0.00001]。13篇文献研究以脾静脉直径作为临床考核指标,两组对比显示中药组在改善脾静脉直径方面具有更好的疗效,比较结果具有统计学差异[MD=1.77,95%CI（3.04,0.49）,P=0.007]。结论:以益气活血为主要功效的中药组方在治疗肝纤维化方面相较于西药而言具有更好的临床疗效。2.基于肝窦内皮细胞微尺度生物力学性质研究芪术颗粒抗肝纤维化机制目的:（1）研究芪术颗粒对肝纤维化大鼠肝脏炎症因子、肝纤维化指标以及病理组织学的调控作用。（2）通过qRT-PCR、Western blot、免疫荧光法明确芪术颗粒对肝窦内皮细胞eNOSmRNA、eNOS、NO表达的影响。（3）基于多相多级次多孔介质理论,明确芪术颗粒干预下肝窦内皮细胞的力学特征。方法:（1）以四氯化碳作为肝纤维化的诱导剂,构建肝纤维化大鼠模型,造模同时给予芪术颗粒进行干预,通过Elisa法、HE以及Masson染色研究芪术颗粒对肝纤维化大鼠的生化、病理组织学的影响。（2）原位胶原酶灌注+离体消化+梯度密度分离法分离提取肝窦内皮细胞。（3）以10%肝纤维化大鼠血清+5%的胎牛血清作为外在损伤因素作用于体外培养状态的肝窦内皮细胞,模拟体内生化环境,构建肝窦内皮细胞损伤模型。将细胞按照正常对照组、损伤组、正常大鼠血清损伤组、芪术颗粒含药血清低、中、高浓度进行分组。（4）采用 qRT-PCR、Western blot、免疫荧光法检测胞内eNOSmRNA、eNOS、NO的表达情况。（5）基于多相多级次多孔介质理论,采用原子力显微镜表征芪术颗粒干预下肝窦内皮细胞的力学属性。结果:（1）芪术颗粒能够改善肝纤维化大鼠生化指标,改善肝脏病理组织形态。（2）经过细胞形态以及免疫荧光鉴定可知,我们所提取的细胞为大鼠肝窦内皮细胞,且纯度较高。（3）经 qRT-PCR、Western blot、免疫荧光法检测胞内 eNOSmRNA、eNOS、NO显示芪术颗粒含药血清能够上调eNOSmRNA、eNOS、NO的表达。（4）经过芪术颗粒含药血清干预后,肝窦内皮细胞的骨架模量、粘度均有所提高,使肝窦内皮细胞向正常力学状态转变,而其扩散系数无明显变化。结论:（1）芪术颗粒能够抑制肝脏炎症状态,恢复肝脏正常组织形态。（2）芪术颗粒能够上调eNOSmRNA、eNOS、NO的表达,从而改善肝窦内皮细胞的病理状态,这可能是其抗肝纤维化的重要机制之一。（3）芪术颗粒能够改善肝窦内皮细胞的力学状态,促进肝窦内皮细胞向正常力学状态恢复,这可能是其发挥抗肝纤维化的另一重要机制。
黄柏学[4]（2021）在《基于数据挖掘的陈四清诊治肝硬化失代偿期的经验研究》文中进行了进一步梳理目的:基于数据挖掘技术,以陈四清老师临床诊治肝硬化失代偿期的医案为研究对象,对陈四清老师临床诊治该病的临证经验及谴方用药规律进行研究和探讨。总结陈四清老师辨治肝硬化失代偿期的临床经验,丰富中医的“臌胀”诊治内容。方法:收集陈四清老师2014年05月—2020年12月期间临床诊治肝硬化失代偿期的病案,共计543诊次（47例）,采用Xminer Operation Tool V1.4和SPSS26.0数据挖掘系统对符合纳入标准的病案进行录入,建立医案数据库,应用关联分析、聚类分析、频数分析等数据挖掘方法,同时结合陈四清老师的临床诊疗经验,对医案中的症状、舌脉、病理因素及核心方药等内容进行整理、分析和总结。结果:（1）运用频数分析方法,得到的结果为:本课题收集的543诊次医案中,男性患者27例（共314诊次）;女性患者20例（共229诊次）;临床症状出现频率较高的主要有右胁隐痛（65.43%）、面黄（19.75%）、疲劳乏力（16.87%）;舌质出现频率较高的有舌质暗红（52.26%）、舌质淡红（24.69%）、舌质红（20.16%）;舌苔出现频率较高的有苔薄黄腻（26.75%）;苔薄（20.16%）;脉象出现频率较高的有细脉（89.30%）、弦脉（72.02%）。医案中所涉及的中药达218味,前10种高频使用的药物分别是:金钱草（98.77%）、郁金（98.77%）、垂盆草（76.54%）、黄连（74.49%）、炒海螵蛸（62.55%）、黛蛤散（53.50%）、蜣螂虫（53.50%）、鸡血藤（50.62%）、醋柴胡（47.33%）、黄芪（46.91%）。按药物治疗功效的不同分类前5种高频药物是:利湿退黄药、活血化瘀药、清热解毒药、清热燥湿药、清热凉血药;（2）运用关联分析方法,得到的结果为:症状方面:肝硬化失代偿期病例中以右胁隐痛症状为主导,其与便溏、面黄、寐差、疲劳乏力、腹胀如鼓关联度较高;舌苔方面:肝硬化失代偿期患者舌象中以舌质暗红最为常见,其与苔薄、苔薄黄、苔薄黄腻、有裂纹置信度较高;脉象方面:肝硬化失代偿期脉象中,出现频率较高的脉象有细脉、弦脉,其中以细脉与弦脉的置信度、支持度较大;药物方面:金钱草、郁金、垂盆草、黄连这4味药的关联性最强;（3）运用聚类分析,得到的结果为:陈四清老师诊治肝炎后肝硬化失代偿期的处方以陈四清老师自拟的凉血散瘀方、肝硬化肝郁脾虚方、肝硬化利水方为主。结论:（1）肝硬化失代偿期病位主要在肝,涉及脾、肺、胃,后期可累及肾等;病理因素以湿热、痰热、瘀热、疫毒等为主;（2）基本病机为湿热内伏,肝失疏泄,横乘脾土,痰湿内生,气滞血瘀;（3）基本治法以清热利湿法、凉血解毒法、利胆退黄法、活血消症法、化痰散结法、补益肝肾法为主;（4）核心处方以陈四清老师自拟的凉血散瘀方、肝硬化肝郁脾虚方、肝硬化利水方为主。
黄仕鹏[5]（2021）在《慢加急性肝衰竭代谢组学变化及人工肝治疗疗效分析》文中提出研究目的:本研究首先通过临床数据分析人工肝对慢加急性肝衰竭的疗效,探讨人工肝治疗对ACLF患者预后的影响因素。再进一步利用高效气相色谱-质谱联用技术（GC-MS,gas chromatograph-mass spectrograph）的方法分析慢加急性肝衰竭患者、慢性乙型肝炎患者、健康志愿者及慢加急性肝衰竭患者行人工肝治疗前后血清代谢物谱,拟从代谢组学水平寻找可用于ACLF诊断与评估预后的血清特异性标志物。比较各组之间的代谢物谱,揭示肝脏疾病发生发展过程中的物质变化规律。研究对象和方法:1.研究对象:本研究共纳入研究对象共137例,慢加急性肝衰竭（ACLF）患者75例;慢性乙型肝炎（CHB）患者30例,健康志愿者32例。2.研究方法:记录研究对象的临床资料,收集血液样本,首先将所有ACLF患者分为内科治疗联合人工肝治疗组（人工肝治疗组）25人,仅内科治疗组（对照组）50人。通过两组间临床症状、生化检验指标的比较对判定人工肝疗效,并分析与ACLF预后相关的因素。研究结果:1.人工肝治疗组与内科治疗组患者临床症状（黄疸、乏力纳差、恶心、呕吐等）均有得到改善。相比内科治疗组患者,人工肝治疗组患者症状改善更显着。2.人工肝组行人工肝治疗后血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、国际标准化比率、MELD评分均下降（p<0.05）,而凝血酶原时间活动度、钠离子升高（p<0.05）。3.对比两组之间不同ACLF分期患者治疗有效率,人工肝治疗组ACLF早期、中期有效率高于对照组（p<0.05）,但两组间ACLF晚期治疗有效率差异无统计学意义（p>0.05）4.本研究运用GC-MS技术,检测ACLF组、CHB组及健康对照组的血清标本得出GC-MS分析色谱图,部分色谱峰在ACLF患者中与CHB组、健康对照组存在显着差异。慢加急性肝衰竭患者行人工肝治疗前后血清代谢物同样存在明显差异。5.利用ACLF组、CHB组以及健康对照组构建主成分分析（PCA）模型以及OPLS-DA聚类分析,能够成功建立ACLF模型并且能够将三组较好区分。继续采用RF方法对ACLF组、CHB组、健康对照组以及人工肝治疗前后特征性代谢物质进行分类,继而得到多维标度图（MDS）,结果表明,ACLF患者代谢谱与CHB患者以及健康志愿者明显不同。急性肝衰竭患者行人工肝治疗前后血清代谢物存在显着差异。6.继续利用RF算法,对三组样本以及人工肝前后样本的氨基酸、糖类和脂肪酸代谢产物的分布、分类情况进行详细系统分析,确定各组代谢产物的变量重要度。在ACLF组、CHB组以及健康对照组样品中具有明显差异的物质包括硼酸、2-（甲氧基亚氨基）-丙酸、甘氨酸、L-蛋氨酸、氨基丙二酸、甘油单硬脂酸酯、胆固醇等。在人工肝治疗前后组中具有明显差异的物质包括2-（甲氧基亚氨基）-丙酸、乳酸、L-蛋氨酸、氨基丙二酸、胆固醇。进一步对比以上特征性物质在各组之间的变化可发现,在ACLF组中苏氨酸、L-蛋氨酸、苯丙氨酸、胆固醇都较CHB组、健康对照组显着上升,而甘氨酸、氨基丙二酸、甘油单硬脂酸酯、硼酸、2-（甲氧基亚氨基）-丙酸在ACLF组中水平下降。7.本研究对具有预后半段及病情监测作用的特征性代谢物质与MELD评分的相关性进行了分析,表明这些特征代谢物质与MELD评分具有良好的相关性,其中苏氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、胆固醇与MELD评分呈正相关,而甘氨酸、氨基丙二酸、甘油单硬脂酸酯、硼酸、2-（甲氧基亚氨基）-丙酸与MELD评分呈负相关。研究结论:1.人工肝治疗可以改善ACLF患者的肝功能、凝血功能指标,如谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清总胆红素、国际标准化比率、凝血酶原时间活动度等。并且人工肝进行早期干预可以改善早期及中期慢加急性肝衰竭患者的治疗有效率。2.运用GC-MS技术,对慢加急性肝衰竭组、慢性乙型肝炎组、健康对照组及慢加急性肝衰竭行人工肝治疗组的进行血清代谢组学研究,发现各组之间存在多种差异性代谢物,并且通过对代谢物谱的比较,鉴定出与肝衰竭严重相关并可评估预后的特异性标志物。因此血清代谢组学用于动态监测肝衰竭病情变化及评估人工肝治疗效果具有重大潜能。
周怡驰[6]（2021）在《柴芪益肝方治疗肝纤维化的临床和实验研究》文中研究说明中国是肝病大国,多种肝病高发,肝纤维化作为肝病研究和治疗的重要领域,越来越受到重视。肝纤维化是肝脏修复肝损伤引起的异常结缔组织增生和细胞外基质过度沉积的病理改变。肝纤维化存在于大多数慢性肝病中,是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,甚至可持续进展为肝硬化、肝癌,给患者生命健康带来严重威胁。研究肝纤维化的病因及发病机制、寻找有效的治疗靶点,对于阻止肝病的发展、维护患者的生命健康有很大的意义。近年来,肝纤维化的病理分子生物学机制、临床诊疗技术等取得了长足发展。但目前西医对于抗纤维化疗效尚不确切,缺乏有效的治疗手段。中医药治疗肝纤维化具有确切的优势,已有多种注册适应证为肝纤维化的中成药上市。柴芪益肝方由导师胡世平教授所创,是治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的经验方,前期临床和实验研究发现对肝纤维化有较好疗效,但其作用机制尚不清楚。胡教授现任北京中医药大学深圳医院党委书记,广东省名中医,全国基层名老中医师承项目指导老师,深圳市地方级领军人才,获评“南粤最美中医”,从事中医药防治慢性肝病的临床与科研工作30多年,擅长中医、中西医结合治疗肝脏疾病,形成了独特的学术思想体系。目的结合临床回顾性研究、网络药理学预测和动物实验探讨柴芪益肝方治疗肝纤维化的疗效与作用机制,为该方的进一步开发应用提供依据,并分析总结导师胡世平教授“推陈致新”的学术思想及其在柴芪益肝方组方思路中的应用。方法1、临床研究:通过回顾性研究方法,收集2018年1月1日至2021年2月3日期间在北京中医药大学深圳医院肝病科门诊及住院部诊断为慢性乙型肝炎患者的病例资料,并筛选出符合本研究标准的慢性乙型肝炎肝纤维化肝郁脾虚型患者。根据患者所服药物分为常规治疗组和CQYG组,收集所有患者治疗12个月前后的指标,包括主要指标:肝脏硬度值（LSM）、纤维化-4指数（FIB-4）、天门冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数（APRI）、乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒（HBV-DNA）定量;次要指标:谷丙转氨酶（ALT）,谷草转氨酶（AST）,总胆红素（TBiL）,谷氨酰转酞酶（GGT）,白蛋白（ALB）,将所有检测指标进行治疗前后的组内与组间比较。2、网络药理学:检索 TCMSP、TCMID、Swiss Target Prediction、OMIM、Gene Cards等数据库,筛选CQYG治疗肝纤维化的活性成分和潜在作用靶点。借助Cytoscape软件和String数据库,分别构建“药物-成分-靶点-疾病”网络和蛋白互作PPI网络,并进行拓扑学分析,筛选关键药效分子和核心靶点。运用Autodock vina软件进行分子对接,并基于R语言对作用靶点进行GO和KEGG富集分析。3、动物实验:选取50只6周龄SPF级C57BL/6雄性小鼠,随机抽取10只分别纳入空白对照组（CTL）、肝纤维化模型组（Model）、柴芪益肝方低剂量组（CQYG-L）、柴芪益肝方高剂量组（CQYG-H）和水飞蓟素治疗组（Silymarin）,共5组。四氯化碳（carbontetrachloride,CCl4）腹腔注射建立小鼠肝纤维化模型:除空白对照组外,其余各组小鼠腹腔注射含15%CCl4的橄榄油5ml·kg-1,每周2次,连续注射8周。从造模第1天起,柴芪益肝方低、高剂量组小鼠分别灌胃给予0.37 g·kg-1·d-1、0.74 g·kg-1·d-1的柴芪益肝方,水飞蓟素组给予100 mg·kg-1·d-1灌胃。实验结束,摘取所有小鼠肝脏、收集血清,对各组小鼠肝组织进行HE、天狼星红、Masson染色;用自动生化分析仪检测血清AST和ALT的含量;ELISA法检测肝组织中MDA、SOD、GSH-Px和Hyp水平;免疫组化法检测肝组织中α-SMA、Collagen I、Vimentin的表达;免疫荧光法检测肝组织中Ki67+和Lgr5+细胞;提取各组肝组织RNA和蛋白,Real-time PCR和Western blot分别检测肝纤维化小鼠肝组织中NF-κB、TGF-β/Smad、Wnt/β-Catenin信号通路相关靶标mRNA和蛋白表达。结果1、临床研究:共纳入符合标准的患者203人,其中,常规治疗组纳入101人,年龄最大者76岁,最小22岁,平均年龄（41.34±0.90）岁;CQYG组纳入102人,年龄最大者67岁,最小27岁,平均年龄（43.13±0.78）岁,两组年龄无统计学差异（P>0.05）,具有可比性。（1）无创肝纤维化指标（LSM、FIB-4、APRI）在两组患者自身治疗前后比较,以及治疗后的组间比较,均无显着性差异（P>0.05）,但两组治疗后LSM均较治疗前有降低趋势。（2）两组患者自身前后比较,乙型肝炎病毒（HBV-DNA）定量和乙肝病毒表面抗原（HBsAg）治疗前和后均无显着性差异（P>0.05）;CQYG组较常规治疗组治疗后HBsAg显着性降低（P<0.05）,CQYG组治疗后HBV-DNA定量和HBsAg较治疗前均有下降趋势。（3）两组患者自身治疗前后血清肝功能指标（ALT、AST、GGT、TBiL、ALB）均在正常范围内,治疗后组间比较肝功能均无显着性差异（P>0.05）。2、网络药理学预测:共获得121种CQYG治疗肝纤维化的潜在活性成分和257个对应的作用靶点,并筛选出14种关键药效分子及28个核心靶点。点度中心性值前10的核心靶点和关键药效分子具有较好的结合活性。GO和KEGG结果主要涉及炎症反应、氧化应激、成纤维细胞增殖、内皮细胞增殖、调节脂质代谢活动、血管生成、肝再生等生物学过程及TNF信号通路、Th17细胞分化信号通路、IL-17信号通路、PI3K/Akt信号通路、Wnt信号通路、NF-κB信号通路等。3、动物实验研究:与模型组相比,CQYG各组和水飞蓟素组小鼠肝组织形态和胶原沉积较模型组改善,水飞蓟素组和CQYG-H小鼠血清ALT、AST水平均显着降低（P<0.01）;CQYG高剂量组肝组织MDA和Hyp的含量显着低于模型组（P<0.05）,SOD和GSH-Px含量显着高于模型组（P<0.05）;免疫组化结果显示,CQYG组和水飞蓟素组α-SMA、CollagenI、Vimentin阳性表达区域较模型组少;免疫荧光结果显示,柴芪益肝方组Ki67阳性细胞和Lgr5阳性细胞数量均较模型组有增多趋势;CQYG组肝组织中p-NF-κBp65、TNF-α、IL-6、IL-1β蛋白表达水平较模型组显着降低（P<0.05）;与模型组相比,CQYG-H 肝组织 CollagenI、TGF-β、TNF-α、IL-1βmRNA 的表达水平以及 Collagen I、α-SMA、TIMP-1、TGF-β、磷酸化 Smad2/3、Smad2/3、Smad4、Wnt3a、β-Catenin 蛋白表达均较模型组有不同程度降低,而MMP-9、Smad7蛋白表达水平显着升高（P<0.05）。结论1、临床研究:柴芪益肝方加减联合常规治疗有降低慢乙肝肝纤维化患者肝脏硬度值、HBV-DNA和HBsAg含量的趋势,且在降低HBsAg定量上优于单纯常规治疗。2、网络药理学:柴芪益肝方可能通过槲皮素、白藜芦醇、山奈酚等活性成分作用于丝裂原激活蛋白激酶MAPK1/3/8、原癌基因酪氨酸激酶Src、激活子蛋白Jun等靶点,以及TNF信号通路、Th17细胞分化信号通路、IL-17信号通路、PI3K/Akt信号通路、HIF-1信号通路、Rap1信号通路、Wnt信号通路、NF-κB信号通路等,调节肝脏炎症反应、氧化应激、细胞增殖、肝再生等生物学过程发挥治疗肝纤维化的作用。3、动物实验研究:柴芪益肝方能显着减轻四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化,其作用机制可能减轻氧化应激反应、抑制NF-κB介导的炎症信号通路,下调炎症细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β的释放,减轻肝脏炎症,并通过调节TGF-β/Smad、Wnt3a/β-catenin信号通路,抑制肝星状细胞的活化,调节MMP-9和TIMP-1活性平衡,减少细胞外基质α-SMA、Collagen I、Hyp的合成,促进ECM降解相关。4、“推陈致新”学术思想:导师胡世平教授“推陈致新”的学术思想核心在于顺应人体本身的正气祛邪之势和气血津液各自的新陈代谢过程,协助人体自然排邪,促进疾病向愈。在肝纤维化治疗上,通过“推陈致新”,加强气化动力、调节气机升降,使病理产物消除的同时,人体气血津液正常化生。
郑雅[7]（2021）在《基于网络药理学联合基因芯片数据探讨小柴胡汤治疗肝炎-肝硬化-肝癌的机制演变》文中进行了进一步梳理研究目的:基于网络药理学联合基因芯片数据集探讨小柴胡汤治疗肝炎-肝硬化-肝癌的机制演变,为后续实验验证小柴胡汤治疗肝脏方面疾病的作用机理提供思路与线索。研究方法:1.在研究小柴胡汤治疗HB的网络药理学中,利用TCMSP数据库和Swiss Target Prediction数据预测平台对小柴胡汤活性成分的靶基因进行预测.利用GEO数据库下载HB相关的芯片数据集GSE114783,并使用GEO2R插件进行分析处理后筛选出DEGs;将小柴胡汤活性成分靶基因与HB的DEGs取交集。将小柴胡汤治疗HB的靶基因其输入STRING数据库中,构建小柴胡汤-HB组蛋白相互作用网络,再导入Cytoscape3.7.2软件中进行分析并筛选核心靶基因;利用DAVID 6.8和Omicshare平台对核心靶基因进行GO功能富集和KEGG通路富集。2.在研究小柴胡汤治疗LC的网络药理学中,利用TCMSP数据库和Swiss Target Prediction数据预测平台对小柴胡汤活性成分的靶基因进行预测。利用GEO数据库下载LC相关的芯片数据集GSE114783和GSE77627,并使用GEO2R插件进行分析处理后筛选出DEGs;将小柴胡汤活性成分靶基因与LC的DEGs取交集。将小柴胡汤治疗LC的靶基因其输入STRING数据库中,构建小柴胡汤-LC组蛋白相互作用网络,再导入Cytoscape3.7.2软件中进行分析并筛选核心靶基因;利用DAVID 6.8和Omicshare平台对核心靶基因进行GO功能富集和KEGG通路富集。3.在研究小柴胡汤治疗HCC的网络药理学中,利用TCMSP数据库和Swiss Target Prediction数据预测平台对小柴胡汤活性成分的靶基因进行预测。利用GEO数据库下载HCC相关的芯片数据集GSE101685和GSE25097,并使用GEO2R插件进行分析处理后筛选出DEGs;将小柴胡汤活性成分靶基因与HCC的DEGs取交集,将小柴胡汤治疗HCC的靶基因其输入STRING数据库中,构建小柴胡汤-HCC组蛋白相互作用网络,再导入Cytoscape3.7.2软件中进行分析并筛选核心靶基因;利用DAVID 6.8和Omicshare平台对核心靶基因进行GO功能富集和KEGG通路富集;利用Kaplan-Meier Plotter和GEPIA数据库在线识别核心靶基因的预后信息及鉴定基因表达水平。结果:1.在小柴胡汤治疗HB的网络药理学研究中,小柴胡汤活性成分通过TNF、AKT1、MAPK3、F2、MTOR、CAV1等核心靶基因,参与血管生成、血小板激活、T细胞协同刺激、肝再生、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性等生物过程,调控乙型肝炎、丙型肝炎、肝细胞癌、非酒精性脂肪性肝病、TNF、T细胞受体、B细胞受体、NF-κB、PI3K-Akt、Jak/STAT等信号通路。2.在小柴胡汤治疗LC的网络药理学研究中,小柴胡汤活性成分通过VEGF A、AKT1、CYP2C9、PTGS1、CXCL2等核心靶基因,参与影响纤连蛋白结合、溶血磷脂酶活性、磷脂酶A2活性等分子功能;调节炎症反应、细胞增殖、血管内皮细胞迁移调控、磷脂酰胆碱酰基链重塑、葡萄糖代谢等生物过程。调控乙型肝炎、TNF、Toll样受体、IL-17、趋化因子、MAPK、RAS、NFκB、花生四烯酸代谢、亚油酸新陈代谢、脂肪细胞脂解信号通路、VEGF信号通路、血小板激活信号通路。3.在小柴胡汤治疗HCC的网络药理学研究中,小柴胡汤活性成分通过MYC、ESR1、CDKN2A、PTGS2、FOS、TLR4、CCL2等核心靶基因,参与炎症反应、雌二醇反应、氧化还原过程、脂质代谢过程、器官再生、肝再生、血管生成等生物过程,调控p53、癌症通路、乙型肝炎、肝细胞癌、TNF、T细胞受体、Toll样受体、MAPK、NFκB等信号通路。其中核心靶基因CDKN2A、CCNB1、CDK1、EZH2、CCNA2、G6PD、NQO1在肝癌组织中显着表达,且与患者预后不良相关。结论:本研究综合运用网络药理学结合生物信息学的分析方法,对小柴胡汤的活性成分、潜在靶基因及信号通路进行了系统分析,初步阐述了小柴胡汤可以抑制肝炎、肝硬化和肝癌中的炎症反应,在肝炎期,主要调控乙型肝炎信号通路、丙型肝炎信号通路、TNF等信号通路,具有较强抑制炎症和调控细胞增殖等作用;在肝硬化期,主要调控NFκB信号通路、花生四烯酸代谢、亚油酸新陈代谢、VEGF等信号通路,能够通过调节糖脂质代谢、免疫、血管新生起到治疗作用;在肝癌期,可以通过调节p53、肝细胞癌、肝再生等多条与癌症相关的通路来抑制肿瘤的进展;其中 CDKN2A、CCNB1、CDK1、EZH2、CCNA2、G6PD、NQO1在肝癌组织中显着表达,且与患者预后不良相关,可作为后续实验研究的着手点及药物开发的潜在靶点。为进一步开展小柴胡汤治疗肝脏方面疾病的实验研究提供了理论依据和方向。
胡文昭[8]（2021）在《乙型肝炎病毒感染肝硬化患者血清抗HBx、ACA抗体和寡糖链的表达及意义》文中研究指明目的:本研究拟构建肝硬化/肝癌的预测模型,评价该模型与无创评分系统APRI（天门冬氨酸转氨酶-血小板比率指数）、FIB-4（基于4个因素的纤维化指数）单指标的诊断效能;分析慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者血清中抗HBx抗体、抗心磷脂抗体Ig M/Ig G和寡糖链的水平,初步探讨监测HBV感染患者肝脏受损程度的潜在靶标。方法:选取2019年12月-2020年12月期间,于泰州市人民医院临床诊断为慢性HBV感染的患者145例,同期体检的健康对照者20例。收集慢性HBV感染患者的一般临床资料,包括年龄、性别、HBV血清学标志物、PLT、TBIL、ALB、AST和ALT。单因素和多因素Logistic回归分析肝硬化/肝癌危险因素,并构建肝硬化/肝癌预测模型,ROC曲线分析模型诊断效能;采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA）检测血清抗HBx抗体、抗心磷脂抗体Ig G/Ig M,比较各组间血清抗HBx抗体、抗心磷脂抗体Ig G/Ig M水平。采用毛细管电泳法检测血清寡糖链,比较各组间血清寡糖链阳性率。结果:1.与肝炎组相比,肝硬化/肝癌组患者年龄、AST、APRI、FIB4、TBIL、PT、AFP均显着升高;另外,肝硬化/肝癌组患者PLT、ALB水平较肝炎组患者显着降低;然而,两组患者性别、ALT、HBV-DNA无显着性改变。2.年龄、APRI、PT三个指标与肝硬化/肝癌的发生呈正关联,ALB与肝硬化/肝癌的发生呈负关联。构建的预测模型曲线下面积高于APRI、FIB-4单指标,且该预测模型具有较高的灵敏度和特异度。3.与肝炎组患者相比,肝硬化组和肝癌组患者血清抗HBx抗体水平显着上升,肝硬化患者和肝癌患者血清抗HBx抗体水平间无显着性改变。肝硬化组患者血清抗心磷脂抗体Ig G和Ig M水平高于正常组和肝炎组;正常组、肝炎组、肝癌组血清抗心磷脂抗体IgG和IgM比较无统计学意义。4.肝癌组血清寡糖链阳性率较正常组、肝炎组、肝硬化组均显着升高,提示随着肝损伤严重程度的增加,血清寡糖链的阳性率有逐步上升趋势。结论:肝硬化/肝癌组的危险因素包括年龄、AST、PLT、APRI、FIB4、ALB、PT、AFP,且年龄、APRI、PT与肝硬化/肝癌的发生呈正关联,ALB与肝硬化/肝癌的发生呈负关联。纳入年龄、APRI、ALB、PT作为自变量构建的肝硬化/肝癌预测模型具有较好的诊断效能。抗HBx抗体、抗心磷脂抗体Ig M/Ig G及血清寡糖链是监测HBV感染后肝脏受损程度的潜在靶标。
林艳晨[9]（2021）在《自拟抗纤方治疗气滞血瘀证乙肝肝纤维化的炎症机制探讨》文中提出目的:本研究通过观察自拟抗纤方联合恩替卡韦治疗气滞血瘀证乙肝肝纤维化的临床疗效,并探讨其改善肝脏炎症的可能作用机制,以期为中医药治疗乙肝肝纤维化提供科学依据。方法:收集2020年1月至2021年1月期间就诊于福州市第二医院消化内科门诊或住院的患者,将符合纳入标准的的71例乙肝肝纤维化气滞血瘀证患者,随机分为两组,对照组36例、试验组35例。对照组单用恩替卡韦治疗,试验组在前者基础上加用我科经验方自拟抗纤方治疗,疗程为24周。分别于治疗前、治疗第12周、24周观察并记录患者中医证候积分、肝功能（ALT、AST、GGT）、HBV DNA载量,LSM的变化情况,在治疗前、治疗第24周测定TGF-β1、IL-6、IL-10,将以上数据用SPSS20.0软件进行统计分析。结果:（1）中医疗效的比较:治疗第24周,试验组总有效率为97.1%,对照组总有效率为80.6%,试验组总有效率明显优于对照组（P<0.05）。（2）中医证候积分的比较:治疗第12周、24周两组患者中医证候积分均较治疗前下降（P<0.05）,且试验组优于对照组（P<0.05）。（3）肝功能的比较:治疗第12周、24周两组ALT、AST、GGT均较治疗前降低（P<0.05）,且试验组优于对照组（P<0.05）。（4）病毒学比较:治疗第12周、24周两组的HBV DNA转阴率无统计学差异（P>0.05）。（5）肝硬度值比较:治疗第12周、24周两组LSM均较治疗前下降（P<0.05）,且试验组优于对照组（P<0.05）。（6）TGF-β1的比较:治疗第24周,两组TGF-β1均较治疗前明显下降（P<0.05）,且试验组在降低TGF-β1方面优于对照组（P<0.05）;（7）TGF-β1水平与LSM的相关分析:TGF-β1水平与LSM呈正相关（P<0.05）。（8）IL-6、IL-10的比较:治疗第24周,两组IL-6、IL-10较治疗前明显下降（P<0.05）,且试验组IL-6、IL-10明显低于对照组（P<0.05）。（9）IL-6、IL-10水平与ALT、AST、GGT水平的相关分析:患者IL-6水平与ALT、AST、GGT水平呈正相关（P<0.05）。患者IL-10水平与ALT、AST水平呈正相关（P<0.05）,IL-10水平与GGT水平无相关性（P>0.05）。（10）在试验全过程,试验组与对照组安全性指标均未见明显异常,也未发生不良反应。结论:在临床疗效方面,自拟抗纤方联合恩替卡韦具有减轻患者的临床症状,改善患者肝功能、降低肝纤维化程度的作用;其次,以上疗效改善的机制可能与自拟抗纤方减轻患者肝脏炎症反应有关。
张景媛[10]（2021）在《基于生物信息学的茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制肝脏炎癌转化机制研究》文中研究表明研究背景病毒性肝炎的慢性感染可能会进一步导致肝硬化、肝癌的发生。在临床疾病的诊疗过程中,慢性乙（丙）型肝炎——肝硬化——肝细胞癌是常见的疾病发展转化规律。这种疾病发展转化规律可视为典型的“炎癌转化”过程。茵陈蒿汤出自东汉张仲景所着的《伤寒论》,由茵陈、栀子、大黄组成,是中医治疗湿热黄疸的主方。茵栀黄颗粒是以茵陈蒿汤为基础方,经组方加减制成的现代药物剂型。该组方由茵陈、栀子、黄芩和金银花4味中药提取物所组成,具有清热解毒、利湿退黄的功效。现代药理学研究结果表明茵陈蒿汤对肝胆具有显着的保护作用,还具有抑制肝纤维化和抗肿瘤的作用。由于中药组方成分复杂,茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒具体的作用机制难以阐释清楚。从网络的角度分析茵陈蒿汤作用的多成分、多靶点、多通路的协同作用,有助于为进一步开展茵陈蒿汤的基础实验研究以及对茵栀黄颗粒应用范围拓展提供合理的参考和借鉴。由此可见,应用整合生物信息学方法研究乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化关键基因和作用机制,以及茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化机制具有重要学术意义及临床价值。研究目的本研究应用生物信息学分析方法,旨在分析乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化关键基因和作用机制。从网络的角度全面地分析茵陈蒿汤抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化多成分、多靶点、多通路的协同作用,希冀为进一步开展茵陈蒿汤的基础实验研究提供参考和借鉴。此外,本研究基于生物信息学的方法,希冀为茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化作用机制进行预测,为进一步拓展药物的应用范围提供参考和借鉴。研究方法1.生物信息学分析在GEO数据库中获取符合筛选要求的基因芯片数据集,使用limma包对筛选的基因芯片数据集进行差异表达分析,得到差异表达基因相关数据。使用STRING数据库对差异表达基因进行蛋白互作分析,得到相关联的蛋白信息,在Cytoscape软件中构建蛋白互作网络。Cytoscape软件中的MCODE插件可以在庞大的基因网络中进行聚类构建功能模块。对关键的差异表达基因进行GO和KEGG富集分析,获取差异基因在多个层面中的功能注释。此外,使用KM plotter、GEPIA等数据网站对分析得到的关键差异表达基因进行生存分析、表达水平分析、关联性分析等。2.网络药理学和分子对接分析通过检索数据库收集有关茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒相关化学成分的研究文献,将茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒的化学成分导入PubChem数据库,获得中药化学成分简化分子线性输入规范信息（SMILES）,将其导入SuperPred、SwissTargetPrediction等数据库中获取化合物的已知或预测靶点。将以上数据在Cytoscape中进行Merge合并,获得茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化潜在靶点。将潜在靶点在STRING数据库中进一步分析,获取潜在靶点的蛋白质相互作用关系,构建蛋白质相互作用网络。MCODE、CytoHubba等插件可以用于对潜在靶点的蛋白互作网络进行模块分析。此外,使用DAVID数据库对关键的潜在靶点进行GO和KEGG富集分析。使用Autodock软件对关键的潜在靶点进行分子对接验证。从PubChem数据库下载小分子药物的化学结构,转变为mo12格式文件,添加电荷后,保存为pdbqt文件。在PDB数据库中进行蛋白构象筛选并下载pdb格式的文件,删除水分子,分离原配体小分子等,并进行加氢、加电荷等操作。之后确定活性口袋的位置。PDB数据库里包括实验确定的生物大分子（蛋白质,DNA,RNA）的原子级三维结构。Autodock Vina被应用于对配体和受体进行对接运算。根据在Autodock软件操作中确定的Grid Box坐标与盒子大小进行分析运算,根据结合自由能对成分进行筛选排序。最后,在Pymol软件中对对接得到的受体——配体复合物进行可视化分析。研究结果1.生物信息学分析结果在乙型肝炎炎癌转化作用机制的研究中,通过基因表达谱GEO数据集和TCGA数据的综合分析,筛选得到了乙型肝炎炎癌转化的22个重叠差异表达基因。对22个重叠的差异基因进行GO和KEGG富集分析。GO条目显示重叠差异基因富集在细胞分裂、有丝分裂姐妹染色单体分离和细胞核条目上。KEGG通路富集结果显示,重叠的差异基因主要富集在卵母细胞减数分裂通路和细胞周期通路。该研究鉴定了 5个关键基因（CDK1,MAD2L1,CCNA2,PTTG1,NEK2）。此外,构建了由 PTTG1、MAD2L1、RRM2、TPX2、CDK1、NEK2、DEPDC1和ZWINT组成的预后基因标记,它们在预测总生存期方面表现良好。在丙型肝炎炎癌转化作用机制的研究中,通过基因表达谱GEO数据集筛选出1个丙型肝炎相关肝硬化和丙型肝炎相关肝细胞癌基因表达谱芯片数据集。整合分析发现6个与肝细胞癌发病机制及预后密切相关的关键基因:CCNA2、CCNB1、CCNB2、CDC20、CDK1、TOP2A。6个关键基因与肝细胞癌患者生存时间呈负相关,核心基因之间的表达水平呈正相关。关键模块中差异基因的GO条目显示,在生物过程中主要富集在染色体分离等条目上,在分子功能中主要富集在细胞周期蛋白依赖性激酶活性等条目上,在细胞成分上主要富集在纺锤体等条目上。KEGG通路结果显示,差异基因主要富集在细胞周期、孕酮介导的卵母细胞成熟、卵母细胞减数分裂、细胞衰老等通路上。2.网络药理学和分子对接分析结果在茵陈蒿汤抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化机制研究中,通过TCMSP检索得到茵陈蒿汤中44个有效成分。将有效成分对应的SMILES值导入Superpred和SwissTargetPrediction数据库中预测得到510个靶点。使用Cytoscape进行网络构建,结果发现茵陈蒿汤在抑制乙型肝炎和丙型肝炎的过程中,存在共同靶点MMP2。茵陈蒿汤在干预乙型肝炎及其炎癌转化过程中,CDK1和TOP2A可能发挥了重要的作用。在茵陈蒿汤抑制乙型肝炎炎癌转化和丙型肝炎肝硬化转化至肝细胞癌的过程中,AURKA、CCNB2、CCNB1、CDK1、TOP2A可能都发挥了重要的作用。KEGG通路富集显示,模块1、2和4关键基因主要富集在了孕酮介导的卵母细胞成熟通路、卵母细胞减数分裂通路、p53信号通路等上。而模块3的关键基因富集在JAK-STAT信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗性通路、丙型肝炎通路等上。这可能与模块3的数据来源为疾病数据库有关,说明我们的研究在数据来源上还存在一定的局限性。在茵栀黄颗粒治疗乙型肝炎机制研究中,茵栀黄颗粒的化合物从中国知网和PubMed数据库中获得,通过搜索Superpred、SwissTargetPrediction数据库预测化合物对应的靶点。乙型肝炎病毒的靶点数据来自TTD、PharmGKB和DisGeNET数据库。对上述数据使用Cytoscape 3.7.1进行可视化分析。生物网络确定了 13个潜在靶点。分子对接验证结果表明,CDK6、CDK2、TP53和BRCA1可能与乙肝治疗密切相关。此外,GO和KEGG分析表明,茵栀黄颗粒治疗乙型肝炎可能与转录的正调节、基因表达的正调节、乙型肝炎通路和病毒致癌通路有关。在茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化机制研究中,首先在中国知网和PubMed中搜索茵栀黄颗粒的成分,然后通过搜索Superpred、SwissTargetPrediction数据库预测化合物及其对应的靶点。乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化的差异基因从TTD、PharmGKB及GEO数据库中获得。使用Cytoscape构建化合物——预测靶点网路和关键模块网络。研究结果发现茵栀黄颗粒在治疗乙型肝炎和丙型肝炎中存在共同的靶点MMP2;茵栀黄颗粒抑制乙型肝炎及其炎癌转化以及丙型肝炎肝硬化转化至肝细胞癌过程中,CDK1和TOP2A可能发挥了重要的作用。KEGG通路富集显示,模块1、2和4关键基因主要富集在了孕酮介导的卵母细胞成熟通路和卵母细胞减数分裂通路上。研究结论本研究综合运用网络药理学和生物信息学方法,在系统层面揭示了茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化的化学成分、作用靶点和信号通路。初步阐释了茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化作用机制可能与协同调控多个关键靶点和通路有关。本研究可为中药治疗肝脏炎癌转化的作用机制研究提供线索和思路,为进一步开展茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制肝脏炎癌转化基础实验研究以及促进茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒在临床的合理应用提供参考和借鉴。
二、乙型肝炎肝损伤中铁代谢异常的临床意义探讨（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、乙型肝炎肝损伤中铁代谢异常的临床意义探讨（论文提纲范文）
（1）法尼醇受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用（论文提纲范文）
| 1 FXR和胆汁酸代谢 |
| 2 FXR和脂质代谢 |
| 3 靶向肠道和肝脏肝FXR通路药物 |
（2）重症化慢性HBV感染者肝源性糖尿病的临床特点及与预后的相关性分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肝源性糖尿病发病机制的最新进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（3）基于肝窦内皮细胞微尺度生物力学性质研究芪术颗粒抗肝纤维化机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 中医药学治疗肝纤维化的研究进展 |
| 综述二 现代医学对肝纤维化的研究进展 |
| 综述三 益气活血法对肝窦内皮细胞细胞生物学影响的研究 |
| 参考文献 |
| 第二部分 基于益气活血法治疗肝纤维化临床疗效的Meta分析 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 实验研究 |
| 前言 |
| 实验一 芪术颗粒对肝纤维化模型大鼠的影响研究 |
| 1.实验材料 |
| 2.实验方法 |
| 3.实验结果 |
| 结论 |
| 实验二 大鼠肝窦内皮细胞的原代分离与提取 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 实验三 芪术颗粒含药血清对肝窦内皮细胞胞内一氧化氮合成酶、一氧化氮的影响 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 结论 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 实验四 芪术颗粒含药血清对肝窦内皮细胞微尺度生物力学性质影响的研究 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 小结 |
| 结论 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 创新性 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附件 |
| 中医药科技查新报告书 |
（4）基于数据挖掘的陈四清诊治肝硬化失代偿期的经验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 理论研究 |
| 1 肝硬化失代偿期中医诊治研究进展 |
| 1.1 病名 |
| 1.2 病因病机 |
| 1.3 治疗方法 |
| 2 现代医学对于肝硬化失代偿期的研究进展 |
| 2.1 肝硬化流行病学研究 |
| 2.2 肝硬化的形成 |
| 2.3 肝硬化的病情评估及预后 |
| 2.4 肝硬化的治疗 |
| 2.5 存在的问题与展望 |
| 第二部分 肝硬化失代偿期的病案数据挖掘研究 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 病例资料来源 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 病例纳入标准 |
| 1.4 病例排除标准 |
| 2. 研究方法 |
| 2.1 病例的预处理 |
| 2.2 建立医案数据库 |
| 2.3 医案数据挖掘平台的建立 |
| 3 研究内容 |
| 4 研究结果 |
| 4.1 计量性趋势数据结果 |
| 4.2 关联规则数据结果 |
| 4.3 药物K-均值聚类分析结果 |
| 第三部分 讨论 |
| 1 一般情况 |
| 2 病理因素 |
| 3 病变部位 |
| 4 病理性质 |
| 5 治法方药 |
| 5.1 基础治法 |
| 5.2 核心药对 |
| 5.3. 核心方药分析 |
| 6 验案举隅 |
| 第四部分 总结 |
| 1 结论 |
| 2 问题与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
（5）慢加急性肝衰竭代谢组学变化及人工肝治疗疗效分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英缩略词表 |
| 前言 |
| 一、人工肝治疗慢加急性肝衰竭疗效分析 |
| 1.1 研究对象与方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 慢加急性肝衰竭纳入标准及排除标准 |
| 1.1.3 慢加急性肝衰竭分期 |
| 1.1.4 肝衰竭各种并发症诊断标准 |
| 1.1.5 实验对象分组 |
| 1.1.6 慢加急性肝衰竭治疗方法 |
| 1.1.7 临床观察指标 |
| 1.1.8 慢加急性肝衰竭疗效评估标准 |
| 1.1.9 样本采集 |
| 1.1.10 统计学方法 |
| 1.2 .结果 |
| 1.2.1 研究对象的临床资料分析 |
| 1.2.2 ACLF患者人工肝治疗前后生化指标对比 |
| 1.2.3 ACLF患者人工肝治疗组与对照组疗效比较 |
| 1.2.4 ACLF患者治疗前临床数据对比 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 结论 |
| 二、慢加急性肝衰竭代谢物质 GC-MS 研究 |
| 2.1 研究对象与方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 实验对象分组 |
| 2.1.3 样本采集 |
| 2.1.4 实验试剂及实验仪器 |
| 2.1.5 样品的制备和前处理 |
| 2.1.6 样本的处理 |
| 2.1.7 色谱的条件 |
| 2.1.8 质谱的条件 |
| 2.1.9 升温的程序优化 |
| 2.1.10 GC-MS检测 |
| 2.1.11 统计方法介绍 |
| 2.1.12 统计学处理 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 研究对象的临床资料分析 |
| 2.2.2 血清样本代谢物定性及定量分析 |
| 2.2.3 差异性代谢物质的鉴定 |
| 2.2.4 质量控制 |
| 2.2.5 ACLF组的多变量分析 |
| 2.2.6 差异性代谢物分析 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 结论 |
| 全文结论与创新点 |
| 1.全文结论 |
| 2.创新点 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 综述 肝脏疾病代谢组学研究进展 |
| 参考文献 |
（6）柴芪益肝方治疗肝纤维化的临床和实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 中西医治疗肝纤维化的研究进展 |
| 第一节 西医诊断和治疗肝纤维化的研究进展 |
| 第二节 中医药治疗肝纤维化的研究进展 |
| 第二章 柴芪益肝方治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化的临床回顾性研究 |
| 前言 |
| 第一节 临床资料 |
| 第二节 分组与治疗 |
| 第三节 结果分析 |
| 第四节 讨论与小结 |
| 第三章 基于网络药理学探讨柴芪益肝方治疗肝纤维化的作用机制 |
| 前言 |
| 第一节 资料与方法 |
| 第二节 结果 |
| 第三节 讨论与小结 |
| 第四章 柴芪益肝方对四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化的作用及机制研究 |
| 前言 |
| 第一节 材料与研究方法 |
| 第二节 指标检测 |
| 第三节 结果 |
| 第四节 讨论与小结 |
| 结语 |
| 创新点 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（7）基于网络药理学联合基因芯片数据探讨小柴胡汤治疗肝炎-肝硬化-肝癌的机制演变（论文提纲范文）
| 中英文缩略表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 小柴胡汤治疗HB的网络药理学分析 |
| 1. 材料与方法 |
| 1.1 小柴胡汤活性成分筛选与靶基因收集 |
| 1.2 HB基因芯片数据选取与DEGs的筛选 |
| 1.3 PPI网络构建与小柴胡汤治疗HB的核心靶基因筛选 |
| 1.4 小柴胡汤治疗HB核心靶基因的GO富集 |
| 1.5 小柴胡汤治疗HB核心靶基因的KEGG富集 |
| 2. 结果 |
| 2.1 小柴胡汤活性成分基本信息 |
| 2.2 HB的DEGs筛选 |
| 2.3 PPI网络构建与小柴胡汤治疗HB的核心靶基因筛选 |
| 2.4 GO功能富集分析 |
| 2.5 KEGG信号通路富集 |
| 3. 讨论 |
| 第二章 小柴胡汤治疗LC的网络药理学分析 |
| 1. 材料与方法 |
| 1.1 LC基因芯片数据选取与DEGs的筛选 |
| 1.2 PPI网络构建与小柴胡汤治疗LC的核心靶基因筛选 |
| 1.3 小柴胡汤治疗LC核心靶基因的GO富集 |
| 1.4 小柴胡汤治疗LC核心靶基因的KEGG富集 |
| 2. 结果 |
| 2.1 LC的DEGs筛选 |
| 2.2 PPI网络构建与小柴胡汤治疗LC的核心靶基因筛选 |
| 2.3 GO功能富集分析 |
| 2.4 KEGG信号通路富集 |
| 3. 讨论 |
| 第三章 小柴胡汤治疗HCC的网络药理学分析 |
| 1. 材料与方法 |
| 1.1 HCC基因芯片数据选取与DEGs的筛选 |
| 1.2 PPI网络构建与小柴胡汤治疗HCC的核心靶基因筛选 |
| 1.3 小柴胡汤治疗HCC核心靶基因的GO富集 |
| 1.4 小柴胡汤治疗HCC核心靶基因的KEGG富集 |
| 1.5 核心靶基因生存分析 |
| 2. 结果 |
| 2.1 HCC的DEGs筛选 |
| 2.2 PPI网络构建与小柴胡汤治疗HCC的核心靶基因筛选 |
| 2.3 GO功能富集分析 |
| 2.4 KEGG信号通路富集 |
| 2.5 核心靶基因生存分析 |
| 3. 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（8）乙型肝炎病毒感染肝硬化患者血清抗HBx、ACA抗体和寡糖链的表达及意义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1.材料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 临床资料收集 |
| 1.3 样本采集 |
| 1.4 主要试剂 |
| 1.5 主要仪器 |
| 2.方法 |
| 2.1 抗HBx测定酶联免疫吸附测定(ELISA) |
| 2.2 酶联免疫吸附测定(ELISA)测定ACA抗体(IgM/IgG) |
| 2.3 血清寡糖链检测 |
| 2.4 统计学分析 |
| 结果 |
| 1.患者一般资料分析 |
| 1.1 肝硬化/肝癌组、肝炎组患者一般资料比较 |
| 1.2 肝硬化/肝癌组、肝炎组患者一般资料Logistic回归分析 |
| 2.建立预测模型 |
| 3.血清抗HBx抗体的检测 |
| 4.血清抗心磷脂IgM/IgG抗体的检测 |
| 5.血清寡糖链的检测 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 乙肝肝损伤标志物的检验学研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
（9）自拟抗纤方治疗气滞血瘀证乙肝肝纤维化的炎症机制探讨（论文提纲范文）
| 英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 1 临床资料 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 西医诊断标准 |
| 1.3 中医诊断标准 |
| 1.4 纳入标准 |
| 1.5 排除标准 |
| 1.6 剔除标准 |
| 1.7 脱落标准 |
| 1.8 中止标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 分组 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 观察指标 |
| 3 数据整理与统计方法 |
| 结果与分析 |
| 1 病例分布及完成情况 |
| 2 基线资料比较 |
| 2.1 两组患者性别、年龄比较 |
| 2.2 两组患者肝脏硬度值及中医证候积分基线比较 |
| 2.3 两组患者血清指标基线比较 |
| 3 疗效评价 |
| 3.1 中医证候积分及中医疗效在治疗前后比较 |
| 3.2 ALT、AST、GGT在治疗前后比较 |
| 3.3 HBV DNA转阴率在治疗前后比较 |
| 3.4 肝硬度值在治疗前后比较 |
| 3.5 TGF-β1 在治疗前后比较 |
| 3.6 TGF-β1与LSM、ALT、AST、GGT的关系 |
| 3.7 IL-6 在治疗前后比较 |
| 3.8 IL-10 在治疗前后比较 |
| 4 IL-6、IL-10与ALT、AST、GGT的关系 |
| 4.1 IL-6与ALT、AST、GGT的关系 |
| 4.2 IL-6 处于不同表达状态下ALT、AST、GGT的变化 |
| 4.3 IL-10与ALT、AST、GGT的关系 |
| 4.4 IL-10 处于不同表达状态下ALT、AST、GGT的变化 |
| 讨论与分析 |
| 1 西医抗乙肝病毒的疗效评估 |
| 2 中医对肝纤维化的认识及疗效评估 |
| 2.1 中医对肝纤维化的认识 |
| 2.2 自拟抗纤方治疗肝纤维化的处方依据 |
| 2.3 自拟抗纤方对气滞血瘀证乙肝肝纤维临床疗效评估 |
| 3 炎症机制探讨 |
| 3.1 IL-6 与肝脏炎症反应的关系 |
| 3.2 IL-10 与肝脏炎症反应的关系 |
| 3.3 IL-6、IL-10 与肝脏炎症反应的关系 |
| 4 安全性评价 |
| 5 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 经方治疗肝纤维化的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（10）基于生物信息学的茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制肝脏炎癌转化机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 茵陈蒿汤溯源与研究进展 |
| 综述二 茵栀黄颗粒溯源与研究进展 |
| 综述三 肝脏炎癌转化的研究进展 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一章 肝脏炎癌转化的关键基因研究 |
| 第一节 基于生物信息学的乙型肝炎炎癌转化关键基因研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二节 基于生物信息学的丙型肝炎炎癌转化关键基因研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二章 茵陈蒿汤茵栀黄颗粒抑制肝脏炎癌转化机制研究 |
| 第一节 基于网络药理学的茵陈蒿汤抑制肝脏炎癌转化机制研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二节 基于网络药理学的茵栀黄颗粒治疗乙型肝炎机制研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第三节 基于网络药理学的茵栀黄颗粒抑制肝脏炎癌转化机制研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 在学期间主要研究成果 |
四、乙型肝炎肝损伤中铁代谢异常的临床意义探讨（论文参考文献）
- [1]法尼醇受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用[J]. 李进鹏. 中西医结合肝病杂志, 2021(12)
- [2]重症化慢性HBV感染者肝源性糖尿病的临床特点及与预后的相关性分析[D]. 胡晗. 遵义医科大学, 2021(01)
- [3]基于肝窦内皮细胞微尺度生物力学性质研究芪术颗粒抗肝纤维化机制[D]. 张强. 中国中医科学院, 2021
- [4]基于数据挖掘的陈四清诊治肝硬化失代偿期的经验研究[D]. 黄柏学. 南京中医药大学, 2021(01)
- [5]慢加急性肝衰竭代谢组学变化及人工肝治疗疗效分析[D]. 黄仕鹏. 南昌大学, 2021(01)
- [6]柴芪益肝方治疗肝纤维化的临床和实验研究[D]. 周怡驰. 北京中医药大学, 2021(01)
- [7]基于网络药理学联合基因芯片数据探讨小柴胡汤治疗肝炎-肝硬化-肝癌的机制演变[D]. 郑雅. 宜春学院, 2021(08)
- [8]乙型肝炎病毒感染肝硬化患者血清抗HBx、ACA抗体和寡糖链的表达及意义[D]. 胡文昭. 大连医科大学, 2021(01)
- [9]自拟抗纤方治疗气滞血瘀证乙肝肝纤维化的炎症机制探讨[D]. 林艳晨. 福建中医药大学, 2021(09)
- [10]基于生物信息学的茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制肝脏炎癌转化机制研究[D]. 张景媛. 北京中医药大学, 2021