一、FDA批准第一个干燥性角膜结膜炎治疗药物（论文文献综述）
邵雪,王庆利,温泉,黄芳华[1]（2021）在《药物眼毒性反应及作用机制分析》文中认为药物眼毒性反应及机制较为复杂,在药物研发早期阶段通过靶点特异性筛选、分子结构和药代特征优化等手段,对降低候选药物可能引起的眼毒性风险具有重要的意义。本文通过查阅大量国内外已上市药品的说明书,对不同适应证领域的经全身和眼球局部用药所引起的眼毒性反应进行梳理。常见的药物眼毒性反应包括青光眼、白内障、结膜炎（角膜炎）和视网膜病变等,可引起眼毒性的代表性药物涉及精神和神经系统疾病及肿瘤等多个适应证,其导致眼毒性的机制可能与多巴胺受体、毒蕈碱型胆碱受体、离子通道、表皮生长因子受体、血管内皮生长因子及其受体、丝裂原活化蛋白激酶及免疫反应等有关。本文对药物眼毒性反应、具有眼毒性的代表性药物及其眼毒性机制进行综合分析和讨论,以期为药物研发提供参考,在药物开发过程中重视对眼毒性反应的评价。
刘静[2]（2021）在《以NSCLC患者药学服务为例的大病医保药学服务模式研究》文中研究说明研究目的:本课题希望借助国外药物治疗管理服务模式经验,实践以“患者为中心”的服务理念,建立一种新的药物治疗管理服务模式。纳入使用EGFR-TKI、ALK-TKI、多靶点酪氨酸激酶抑制剂等药品的非小细胞肺癌患者,药师参与医保审核和提供药物治疗管理服务,优化药物的合理使用,达到对医保费用的控制。药师在随访过程中,发现使用EGFR-TKI、ALK-TKI等药品的患者出现了说明书中未罗列的不良反应,因此,本研究使用数据挖掘方法通过对美国FDA数据库进行药品不良反应信号挖掘,将得到的ADR信号与说明书的ADR以及随访中发现的ADR相对比,发现靶向药物新的ADR风险信号,挖掘靶向药物的潜在ADR,提高靶向药物在临床用药中的安全性。研究方法:药师将以合作者的身份参与到医保报销的审核工作中来,建立参与医保的非小细胞肺癌患者的药物治疗管理服务模式,探讨药物治疗管理服务对医保费用控制和患者受益的影响。药师在随访中发现了说明书中未提及的ADR,通过对FDA数据库数据挖掘发现非小细胞肺癌靶向药物新的不良反应风险信号,与对患者随访时发现的ADR以及说明书中未提及的ADR相结合,发现靶向药物新的、潜在的ADR。使用SPSS20.0软件进行统计学分析,统计学方法采用配对T检验以及非参数检验的克鲁卡尔-沃里斯检验方法。研究结果:本研究通过以非小细胞肺癌为例,建立一种参与重大疾病医疗保险肺癌患者的药物治疗管理服务模式,共纳入晚期非小细胞肺癌患者248例,研究结束时,168名患者疾病稳定,6名患者疾病部分缓解,32名患者停药,26名患者死亡,疾病控制率70.16%。在首次问诊结束时发现药物治疗问题305个,平均每人1.23个,其中49.84%为药物安全性问题,其次34.10%为患者依从性问题。结束时患者的药物治疗问题48个,平均每个患者药物治疗问题0.25个,患者的药物治疗问题显着减少;经一年研究时间,患者的生活质量总得分在一年前后也有统计学差异[80（72,92）VS 112（93,122）],依从性低的患者人数减少了39.47%;经过为期一年药师对申请大病医保的患者资料审核和对248名患者提供MMS共节约了费用207.5560万元。药师在随访中发现了吉非替尼等药品有多个说明书中未提及的ADR,通过对美国FDA数据库进行药品不良反应信号挖掘,观察靶向药物是否可能存在新的ADR。最终得到79个吉非替尼ADR信号、182个阿法替尼ADR信号、276个厄洛替尼ADR信号、160个奥希替尼ADR信号、157个克唑替尼ADR信号、71个阿来替尼ADR信号、75个塞瑞替尼ADR信号。将得到的ADR信号与说明书中的ADR以及随访中出现的ADR相比较,发现22个说明书未提及但数据挖掘结果显示阳信信号且在随访中有患者出现过的ADR。例如吉非替尼可能有唇疱疹、胸腔积液、眼分泌物3个新的ADR,存在色素沉着障碍、癌症疼痛2个ADR风险信号以及7个大脑梗死等神经系统的ADR风险信号,阿法替尼有皮肤敏感化、癌症疼痛、痛觉3个ADR风险信号,奥希替尼有肝功损害、声带麻痹、鼻腔干燥3个ADR风险信号,克唑替尼有声带麻痹、声带疾病的2个ADR风险信号,阿来替尼有血栓形成、肺栓塞2个血管疾病的ADR风险信号。研究结论:通过对患者提供药物治疗管理服务,患者的药物治疗问题显着减少,生活质量和依从性显着提高,这体现了药师提供药物治疗管理服务的临床价值。通过一年的药物治疗管理服务和门诊审核,节约费用207.5560万元,体现了药师在参与医疗保险控费中,促进医疗资源的合理应用的中发挥了重要作用。并且随访中以及药品不良反应信号挖掘发现了多个药物的潜在ADR风险信号,提示医生及药师在临床药物治疗过程中应密切监测ADR,特别是一些潜在的ADR。
王亚男[3]（2020）在《阳离子化透明质酸修饰环孢素胶束的研究》文中认为干眼症是指由于泪液的量或质的异常引起的泪膜不稳定和眼表面损害,从而导致眼部不适症状的一类疾病。干眼症发病原因复杂,目前治疗方式主要是眼局部用药,但由于角膜屏障、鼻泪管引流等造成药物在眼部滞留时间短,生物利用度低。并且市售制剂有眼痛,流泪和眼充血等不良反应。因此,为了降低刺激性和提高生物利用度,研究了一种新型的眼部给药系统,阳离子透明质酸修饰的混合胶束。本文以环孢素A为模型药物,设计了阳离子透明质酸修饰的纳米胶束,并考察了体内外的作用效果,为今后眼部给药新剂型的设计提供思路。阳离子透明质酸修饰的环孢素胶束（0.07%CHA1-CsANM）粒径为17.21 nm、PDI为0.221、Zeta电位为-23.4 mV和渗透压为299 mOsmol/kg。0.07%CHA1-CsANM体外释放达到88%,且该制剂的表面张力为34.46 mN/m、接触角为22.08°,表明了具有较好的润湿和铺展性。透射电镜显示该制剂为球形,均匀且无聚集体。经过阳离子化透明质酸修饰后,角膜透过量提高了约1.4倍,表观渗透系数提高了约1.3倍,说明CHA1-CsANM可改善角膜穿透力,提高生物利用度。Draize测试显示0.07%CHA1-CsANM对眼部无刺激。阳离子透明质酸修饰的纳米胶束制剂有望成为理想的治疗干眼症的眼用药物递送系统。
沈阳坤[4]（2020）在《HSV-1溶瘤病毒用于肿瘤精准治疗及肿瘤耐受机制的研究》文中进行了进一步梳理溶瘤病毒疗法（Oncolytic virus therapy,OVT）作为一种前景广阔的肿瘤治疗手段,具有安全、高效和副作用低的特点,已经成为肿瘤治疗研究中的热点。其中,I型单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus type 1,HSV-1）作为研究最为广泛的一类溶瘤病毒,已有几十种候选药物处于临床前或临床研究阶段。然而,多年的临床试验表明,单一的溶瘤病毒疗法只有有限的治疗效果,且具体机制尚不明确。宿主中的一些蛋白质对病毒的侵染、繁殖以及传染至关重要,被称为病毒的宿主依赖因子（Host Dependency Factor,HDF）。已有证据表明,细胞和动物水平HDF的缺陷,会导致病毒的感染失败。然而尽管目前已有针对HSV-1复制周期及HSV-1的免疫机制等方面的深入研究,但对病毒与宿主间的相互作用的理解,特别是涉及病毒感染和裂解复制的细胞质蛋白的作用仍然所知甚少。此外,肿瘤患者体内的HDF突变是否影响HSV-1类溶瘤病毒的治疗尚未见系统研究。本论文研究的目的是探讨HSV-1病毒HDF突变在溶瘤病毒精准治疗中的作用及肿瘤耐受的机制。方法:（1）利用CRISPR/Cas9技术制备ICP34.5基因缺失的HSV-1溶瘤病毒HSV-1-ΔICP34.5、HSV-1病毒受体Nectin1基因缺失的小鼠结肠癌MC38细胞MC38Nectin1-/-和表达NEO-2/15的HSV-1溶瘤病毒HSV-1-NEO-2/15。（2）制备小鼠B16黑色素瘤模型和小鼠MC38结肠肿瘤模型,利用HSV-1-ΔICP34.5溶瘤病毒治疗并评估治疗效果。（3）制备小鼠MC38结肠肿瘤模型,利用HSV-1-ΔICP34.5和HSV-1-NEO-2/15溶瘤病毒治疗并评估治疗效果。（4）利用人类CRISPR全基因组敲除文库结合高通量测序技术筛选HSV-1病毒的HDF。（5）通过统计学、基因富集分析、KEGG通路分析、PANTHER GO分析和基因重叠分析等方法确定HSV-1病毒HDF的候选基因。（6）利用CRISPR/Cas9技术制备Nectin1、ENTPD1、HCFC1R1、EXT1、EXT2、EXTL3、Tm9sf3和B3GALT6等基因的敲除细胞并通过病毒感染、台盼蓝法、细胞计数法、q PCR和Western Blotting检测HDF缺失对病毒感染的影响。（7）通过HSV-1病毒的膜结合实验评估HSV-1病毒的HDF缺失后病毒和宿主细胞的结合能力。（8）通过共聚焦显微镜追踪HSV-1病毒进入细胞的过程。（9）利用TCGA数据库分析临床肿瘤患者体内HSV-1病毒HDF的突变频率。结果:（1）HSV-1-ΔICP34.5溶瘤病毒治疗对小鼠MC38结肠癌治疗效果显着,然而对B16黑色素瘤未见明显效果。接着,我们利用HSV-1-ΔICP34.5溶瘤病毒治疗HSV-1病毒受体Nectin1基因缺失的小鼠结肠癌,结果显示,和对照组相比,Nectin1基因缺失的小鼠肿瘤体积未见明显缩小,证实溶瘤病毒对小鼠MC38-ΔNectin1结肠肿瘤的治疗无效。（2）本研究中,利用CRISPR基因编辑技术,我们成功制备HSV-1-NEO-2/15新型溶瘤病毒。通过对小鼠MC38结肠肿瘤的治疗,我们的研究结果表明,NEO-2/15不仅可以和HSV-1溶瘤病毒同时使用,并且NEO-2/15的整合能够显着增强溶瘤病毒的治疗效果。（3）利用人类CRISPR全基因组敲除文库结合高通量测序技术,结合统计学、基因富集分析、KEGG通路分析、PANTHER GO分析和基因重叠分析等分析方法,我们最终得到了31个HSV-1病毒的候选HDF基因。通个基因敲除验证,我们已经证实细胞水平敲除Nectin1、ENTPD1、HCFC1R1、EXT1、EXT2、EXTL3、Tm9sf3和B3GALT6可以显着增强细胞抵抗HSV-1病毒感染的能力。此外,KEGG分析结果表明EXT1、EXT2、EXTL3和B3GALT6等基因在硫酸乙酰肝素合成通路中扮演重要作用。基因敲除结果表明这些基因的突变不仅能够显着降低HSV-1病毒对宿主的感染水平,而且还能降低病毒与宿主细胞的结合能力。ENTPD1基因的缺失只影响HSV-1病毒进入宿主细胞,并不影响病毒与细胞膜的结合。（4）根据TCGA数据库提供的肿瘤患者基因信息,大部分基因在至少一种肿瘤中存在突变,且部分基因的突变频率高达5%以上,意味着HSV-1溶瘤病毒对这些肿瘤可能得不到很好的治疗效果,暗示HDF的精准检测在溶瘤病毒治疗前的必要性。结论:本研究中,基于HDF突变引起的溶瘤病毒感染失败的现象,我们首次提出溶瘤病毒抵抗（Oncolytic virus resistance）的概念,即当患者体内发生溶瘤病毒HDF的突变,溶瘤病毒的治疗效果就会消失;或者治疗前期溶瘤病毒对肿瘤的效果显着,但是随着肿瘤细胞增殖过程中异质性分化的更加明显,部分肿瘤细胞的HSV-1宿主依赖因子的表达水平降低或者发生基因突变,导致HSV-1病毒的感染减少或者失败,最终影响溶瘤病毒的治疗效果。基于此概念,寻找新的肿瘤治疗药物并用于溶瘤病毒的联合治疗是该治疗领域的一个重要研究方向。因此,我们构建了一种新型HSV-1类溶瘤病毒HSV-1-NEO-2/15,能显着增强肿瘤的治疗效果。此外,利用CRISPR全基因组敲除文库筛选出多个HSV-1的HDF,并深入探讨了部分基因的功能。近年来国内溶瘤病毒治疗的临床研究越来越多,而专门针对溶瘤病毒的精准医疗检测尚未见报道。本研究证实了根据HSV-1病毒HDF的突变与否可以判断患者能否获益于溶瘤病毒的治疗,以减少不当治疗带来的病情延误和资源浪费。未来,通过对这些蛋白的深入研究,将为开发HSV-1类溶瘤病毒耐药检测试剂盒以及为肿瘤患者制定个性化治疗方案提供研究依据。同时依据这些靶点,可以开发出新的抗HSV-1病毒药物,为溶瘤病毒治疗后因病毒残留带来的潜在感染风险提供新的解决方案,把溶瘤病毒治疗的副作用降到最低。
GuangDong Pharmaceutical Association;[5]（2020）在《超药品说明书用药目录（2020年版新增用法）》文中研究表明
白雪[6]（2020）在《增液汤调控水通道蛋白治疗干燥综合征模型的信号通路研究》文中指出干燥综合征（Sjogren’s syndrome,SS）是临床较为难治的一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病,泪腺、唾液腺等外分泌腺体因淋巴细胞浸润导致分泌减少,患者初期临床表现为口、眼干燥症状,病程迁延日久常伴发多种器官损害。本项目临床以《温病条辨》增液汤加减组方治疗干燥综合征获得较好疗效,因此展开系列实验研究探索其治疗机制。干燥综合征在腺体外的表现中以间质性肺炎最为多见,在中医体系中肺与大肠相表里,增液汤本身多用于治疗肠燥便秘,故在前期研究的基础上本次实验选择肺泡上皮细胞和肠上皮细胞作为观察目标。前期研究结果显示增液汤可以减少SS小鼠每日饮水量,增加唾液流率,明显缓解SS模型鼠口燥的症状,增加排便次数,减轻颌下腺、肺、肠上皮细胞淋巴细胞浸润,抑制炎症因子IL-6、IFN-ymRNA的基因转录。免疫组化实验发现增液汤可以促进颌下腺、肺上皮细胞、肠上皮细胞水通道蛋白AQP1、AQP5的表达,同时发现了 AQP1和AQP5差异的表达规律及增液汤的影响效果,这些结果表明增液汤可能通过减轻多组织的炎症反应和上调水通道蛋白表达促进了腺体分泌,增加了各组织水分转运速率,进而缓解干燥综合征动物模型的整体干燥表现,但这种治疗效果具体涉及的分子机制尚未探知,由此我们展开对增液汤调控水通道蛋白和治疗干燥综合征经由的信号转导通路的研究。目的:本项目欲探索增液汤促进水通道蛋白表达治疗干燥综合征的分子机制,在基因水平检测增液汤对与水通道蛋白和干燥综合征相关的信号通路关键蛋白的影响,并加以验证,明确增液汤调控水通道蛋白表达的信号转导过程,阐明增液汤治疗干燥综合征的“增水”机制。方法:本课题前期研究观察了增液汤对SS模型的表型及对腺体外水通道蛋白的表达影响,明确增液汤对干燥综合征模型的整体治疗作用。本项目培养原代小鼠结肠上皮细胞、原代小鼠肺泡上皮细胞,在不同浓度下观察LPS对AQP1与AQP5表达的影响,选择最佳时间点和变化较明显的细胞。加入增液汤进行干预,应用差异蛋白GO富集分析及差异蛋白KEGG通路富集分析,依据所得结果和查阅文献分析LPS和增液汤干预下影响的信号通路关键蛋白的表达,并用Western blot蛋白印迹法对与水通道蛋白和干燥综合征相关的 FAS、JAK1、JAK2、AKt-STAT、NF-κB p65、p38、p42、磷酸化 p42、磷酸化p38、TLR4等关键蛋白加以验证。结果:1.依据GO富集分析结果并结合相关文献研究,发现增液汤在细胞中主要影响到胰激肽、苯丙氨酸、胞嘧啶、生长激素、酪氨酸、谷胱甘肽、ABC转运蛋白等因素,结合以上因素及干燥综合征所涉及的信号通路,拟从与这些因素相关的信号转导系统进行研究。2.与对照组比较,LPS可明显促进FAS蛋白表达,差异显着（p<0.01）。与LPS组（p<0.01）和control组（p<0.05）比较增液汤对FAS有明显抑制作用,且48小时抑制作用明显强于24小时,与药物浓度无关,与作用时间相关,作用时间越久,增液汤对FAS的抑制作用越明显。LPS低浓度48小时可明显增强JAK1、JAK2的表达,差异显着（p<0.05）,增液汤在24小时40%浓度下,对JAK1的抑制效果最明显,与control组和LPS组比较,差异显着（p<0.01）;40%浓度下24小时,20%浓度下48小时,40%浓度下48小时,均能明显抑制JAK2的表达,差异显着（p<0.01）。LPS 48小时可明显增强NF-κB p65的表达（p<0.01）,增液汤在24小时40%浓度下,对NF-κB p65的抑制效果最明显,与LPS组比较,差异显着（p<0.01）。LPS在48小时可明显增强p38的表达（p<0.05）,但对P42的影响与对照组比较无显着性差异（p>0.05）。增液汤低浓度在48小时后,对p38的抑制效果最明显,与LPS和control组比较,差异均显着（p<0.01）。LPS在48小时可明显增强p-P38的表达（p<0.05）,但对p-P42无增强作用。增液汤在24小时后,对p-P38的抑制效果最明显（p<0.01）。40%浓度下24小时可明显抑制p-P42表达,与对照组比较,差异显着（p<0.01）。与对照组比较,LPS没有增强TLR4的表达,除低浓度48小时外,其余各组均有抑制（p<0.05）。增液汤在24小时后,对TLR4的增强效果明显（p<0.05）;与control组比较48小时后对TLR4抑制更加明显（p<0.05）。结论:增液汤对自身免疫类疾病干燥综合征有较好的临床疗效,前期研究发现其可通过调节颌下腺、肺泡上皮细胞和肠上皮细胞的水通道蛋白起到缓解干燥综合征水分转运障碍的作用,为进一步探讨其作用机制,本项目进行了信号通路研究,通过GO筛查及WB验证,得出如下结论。从增液汤对几条信号通路关键蛋白作用的时效看,增液汤首先抑制TLR-4,TLR-4作为膜表面炎性物质识别受体,在接收炎症物质刺激后,向细胞膜内传递信号,激活p38MAPK通路,进而激活下游NF-κB信号通路,而p38从核外向核内传递又会触动STAT1,STAT1是JAK-STAT的重要转录因子,增液汤对p38、NF-κB、JAK1的抑制可以有效控制炎症的进展。同时增液汤能明显抑制FAS,且时间越久,抑制效果越明显,而Fas又会向下游影响到NF-κB和ERK,ERK是MAPK的重要分支,MAPK会下调AQP5的。这些通路与干燥综合征具有密切相关性,既可诱发炎症,又影响到水通道蛋白的表达,增液汤对以上通路关键蛋白均有抑制作用,可以减轻炎症表现并间接促进水通道蛋白上调,缓解干燥综合征临床表现。
任宁[7]（2020）在《缓释和激活型纳米诊疗探针的制备及应用》文中指出近年来,构建纳米药物的研究受到了越来越多的关注。相比于传统药物,纳米药物具有高比表面积、易功能化、生物相容性好的特点,并且能改善药物的水溶性,提高药物的利用率,减少药物的副作用,在疾病的诊疗领域具有广阔的应用前景。本论文以相变材料和DNA材料为基础分别构建了激活型纳米诊疗探针和眼部药物输运系统并研究了其生物学应用。工作主要分为两部分（主要内容如下）:第一部分:近红外光响应H2S活化纳米探针的构建以及在肿瘤诊断和治疗中的应用。以相变材料为基础构建了激活型纳米诊疗探针（NPs@BOD/CPT）。NPs@BOD/CPT具有两个重要特性:1.能被H2S活化并产生近红外区具有强吸收的染料,实现对肿瘤的成像。2.外壳相变材料能响应温度变化,实现药物的随需释放。首先,利用纳米沉淀法制备激活型纳米诊疗探针。H2S能激活探针产生近红外区具有强吸收的荧光染料,同时该染料在激光的照射下能将光能转换为热能引起NPs@BOD/CPT的升温并且温度高于其熔点,从而瞬间释放药物。体外实验表明:在富含H2S的细胞中,NPs@BOD/CPT能通过光控制药物释放;并且展现出对肿瘤细胞有效杀伤的能力。基于体外的实验结果,将NPs@BOD/CPT应用于结肠癌的治疗中。NPs@BOD/CPT在光照条件下,对结肠癌的抑瘤率为98.6%,实现了对结肠癌的高效杀伤。此工作利用肿瘤标志物和近红光的协同作用实现肿瘤成像和药物的随需释放,为精准医学提供新策略。第二部分:DNA水凝胶药物输运系统的构建以及在过敏性结膜炎中的应用,包括第三章到第五章。利用乳化溶剂挥发法制备了三种包裹地塞米松（DEX）、尺度跨越亚微米和微米尺度的聚乳酸羟基乙酸（PLGA-DEX）颗粒。并对其理化性质进行表征,研究三种颗粒的细胞摄取以及细胞内药物释放,筛选出最优PLGA-DEX颗粒,并对其抗炎效果进行评估。发现,与另外两种颗粒相比,500 nm的PLGA-DEX颗粒兼顾了细胞摄取量高,细胞内释放缓慢的双重优势。其体外抗炎结果表明500nm的PLGA-DEX颗粒具有很好的短期的抗炎效果,并且停止给药后能发挥持续抗炎效果。基于上述研究,通过500 nm的PLGA-DEX颗粒与DNA自组装制备基于DNA的水凝胶（HDEX）。在体外,HDEX能长效释放药物（7天）并能增加细胞对药物摄取。同时,凝胶以及PLGA-DEX颗粒能长期在眼部滞留长达16小时。此外,HDEX凝胶能增加药物在眼部各组织中的富集,并且能在眼部各组织中缓慢释放药物。进一步将HDEX局部应用于过敏性结膜炎的治疗中。HDEX（每日一次药）的治疗效果远远优于商业DEX滴剂（每日两次）。以DNA水凝胶为基础的递送体系为眼科疾病的治疗开辟了新的策略。
张明明[8]（2020）在《中国汉族人群原发性胆汁性胆管炎的CCR6遗传易感位点的多态性分析》文中进行了进一步梳理原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis,PBC）,旧称原发性胆汁性肝硬化,是一种慢性胆汁淤积性疾病,以肝内中小胆管的自身免疫损伤为主要特点。该病好发于中老年女性,男女发病比例约为1:9,并且PBC的发病率近年来有增高趋势。PBC的发病机制尚不明确,家族聚集性、同卵双胞胎发病的高一致性支持遗传因素在PBC中的作用。全基因组关联研究（GWAS）的结果也进一步确认了PBC具有很强的遗传易感性,不同人群之间PBC易感位点既有一致性,又有差异性。同时也表明在中国汉族PBC人群中开展相关遗传学研究的迫切性和必要性。为寻找中国汉族PBC人群特异的遗传易感位点,本课题组针对中国汉族PBC人群,利用Human Omni Zhong Hua-8芯片在1126例汉族PBC患者和4036例正常人对照中进行大规模的全基因组关联分析。基于GWAS结果,CCR6基因上的多个SNP的显着性较高,P值小于1×10-5,且这些位点分为易感性位点和保护性位点两类。本课题将针对易感性位点,扩大样本量确认这些SNP是否是PBC的遗传易感位点。目的:基于中国汉族人群全基因组关联分析结果,验证CCR6基因上的易感性SNP位点是否与中国汉族PBC显着相关,分析与PBC显着相关的SNP位点之间的连锁关系,确定主要的遗传易感位点。方法:1、依据PBC诊断标准,本课题共收集1456例PBC患者和3316例健康对照基因组DNA样品进行病例-对照关联分析。2、采用Taq Man-MGB探针实时PCR法和Sanger测序法对验证样品进行基因分型。3、使用IBM SPSS Statistics 23.0对SNP的分型结果进行病例-对照关联分析;使用Stata SE 12.0对GWAS阶段和验证阶段的合并数据进行Meta分析;使用Haploview 4.1和PLINK 1.9对与PBC显着相关的位点进行连锁不平衡分析和条件Logistic回归分析。结果:对GWAS阶段的易感性位点进行连锁不平衡分析发现两组独立信号,分别选择标签SNP,第一组选择rs12529876,第二组选择rs4710181和rs6905911。此外,根据连锁不平衡分析,发现CCR6双核苷酸多态性位点（CCR6DNP）中的第一个SNP rs968334在中汉族人群中与第一组信号中的rs2301436连锁,r2=0.70。将候选SNP位点在1456例PBC病人和3316例对照样品中进行基因分型。基于GWAS结果选择的3个SNP rs12529876(P=2.51×10-5,OR=1.22,95%CI=1.11-1.33)、rs4710181(P=4.41×10-3,OR=1.14,95%CI=1.04-1.25)、rs6905911(P=2.66×10-4,OR=1.18,95%CI=1.08-1.29)在验证阶段的等位基因频率在病例和对照组间均具有显着性。Meta分析结果显示,在2582例PBC病人和7352例对照中rs12529876(P=5.59×10-9,OR=1.22,95%CI=1.14-1.30)和rs6905911(P=2.68×10-9,OR=1.22,95%CI=1.14-1.30)达到GWAS显着水平。CCR6DNP及其包含的两个SNP rs968334和rs117912866的病例-对照关联分析显示,rs968334(P=4.80×10-4,OR=1.25,95%CI=1.10-1.42)病例和对照组间存在显着差异,与PBC显着相关,但rs117912866（P=0.93,OR=1.01,95%CI=0.79-1.29）在两组间不存在显着差异。连锁不平衡分析显示,rs4710181与rs6905911连锁程度与GWAS阶段结果一致,r2=0.76,位于同一个分组。rs12529876与rs968334有一定连锁性,r2=0.66。条件Logistic回归分析显示只有rs12529876和rs968334可以消除其他所有位点的显着性,是与PBC相关的主要遗传易感位点。结论:本研究验证了rs12529876、rs4710181、rs6905911和rs968334与中国汉族人群PBC显着相关,结合GWAS数据的Meta分析发现,rs12529876和rs6905911达到GWAS显着水平,确认CCR6基因是PBC的遗传易感基因。本研究首次在中国汉族人群中验证CCR6基因区域位点与PBC的关联性,并通过条件回归分析显示rs12529876和rs968334可以消除其他位点的显着性。后续分析将进一步寻找rs12529876和rs968334的功能性连锁SNP,为进一步研究CCR6基因在PBC发病机制中的作用提供支持。
刘勍[9]（2020）在《TMT质谱技术分析螨虫诱发的儿童过敏结膜炎泪液蛋白组学的差异表达》文中指出目的:常年性过敏性结膜炎（PAC）是儿童最常见的眼部过敏疾病,严重损害了患儿的生活质量。这项研究旨在使用定量蛋白质组学技术串联质谱标签法（TMT）分析人泪液中的多肽谱,以阐明儿童PAC与健康受试者的蛋白质差异表达。探索PAC患者泪液中潜在生物标志物。方法:筛选螨虫诱导的PAC并通过问卷调查及客观检查评估泪液质量。使用Schirmer泪液试纸收集健康受试者和PAC儿童泪液样本。经过SDT裂解法提取蛋白质;FASP酶解法进行肽段酶解,TMT试剂标记。LC-MS/MS分析是Q-Exactive质谱仪上完成的。嵌入到Proteome Discoverer 1.4中的MASCOT引擎搜索MS/MS光谱。此外,使用QExactive HP对目标蛋白进行PRM分析,Skyline 3.7.0用于数据分析。结果:儿童PAC会导致泪膜功能障碍,泪膜破裂时间、角膜荧光素染色、泪河高度与对照组比较有显着差异;泪液蛋白组学鉴定到肽段的谱图数量为24265,鉴定到的肽段总数为9140,鉴定到唯一肽段数为8011,鉴定到的蛋白质总数为1697;以倍数变化大于1.2倍且P<0.05的标准筛查差异表达蛋白,两个比较组总的差异表达蛋白数目为284个,其中上调蛋白155个,下调蛋白总数129个。通过PRM对5个目标蛋白的12个目标肽进行了绝对定量分析。与对照组相比,PAC患者的泪液水平EPO（P=0.01）,ECP（P=0.01）,MBP（P=0.02）和LEG7（P<0.01）有显着差异。结论:使用TMT进行蛋白质组学分析是筛选泪液中大量蛋白质的强大工具。嗜酸性粒细胞在过敏性炎症中起病理生理作用。嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白、半乳凝素7可能是PAC潜在的生物标志物。此外,揭示半乳凝-7和载脂蛋白A-II可能参与了PAC的发病机制,从而为研究眼部过敏性疾病的临床医生和研究人员提供了重要的诊断信息。
熊玉平[10]（2020）在《A型肉毒毒素对特发性眼睑痉挛患者眼表状态的影响研究》文中提出目的通过对特发性眼睑痉挛患者行A型肉毒杆菌毒素（BTX-A）眼周注射前后的眼表功能进行分析,探讨眼周注射A型肉毒杆菌毒素对其眼表状态的影响,以期指导A型肉毒杆菌毒素的临床应用。方法本研究选取2018年8月至2019年12月在湖南师范大学附属第一医院眼科就诊并确诊为特发性眼睑痉挛行A型肉毒杆菌毒素眼周注射的患者32例（38眼）,前瞻性随访观察其眼表状态的变化。分别于患者A型肉毒杆菌毒素眼周注射前、注射后1周、2周、3周、4周及12周等6个时间点行眼表综合分析检查,记录首次泪膜破裂时间（NIBUTf）、平均泪膜破裂时间（NIBUTav）、泪河高度（TMH）、脂质层厚度分级及睑板腺缺失程度5个指标进行统计学对比分析。结果1.未经A型肉毒杆菌毒素眼周注射的单眼特发性眼睑痉挛患者,患眼和健眼之间在首次泪膜破裂时间、平均泪膜破裂时间差异有统计学意义（P<0.05）;两组间泪河高度差异无统计学意义（P>0.05）;患眼和健眼在脂质层厚度方面差异有统计学意义（P<0.05）,泪河高度分组和睑板腺缺失程度方面患眼和健眼差异均无统计学意义（P>0.05）。2.泪膜破裂时间A型肉毒杆菌毒素眼周注射前后不同时间首次泪膜破裂时间、平均泪膜破裂时间差异有统计学意义（P<0.05）,平均泪膜破裂时间除注射前与注射后1周比较差异无统计学意义（P>0.05）外,其余各时间点间两两比较差异均有统计学意义（P<0.05）。首次泪膜破裂时间在眼周注射前与注射后第1周和第2周比较差异无统计学意义（P>0.05）;眼周注射后第3周和第4周比较差异无统计学意义（P>0.05）,其余各时间点两两间差异均有统计学意义（P<0.05）。3.泪河高度A型肉毒杆菌毒素眼周注射前后不同时间泪河高度差异有统计学意义（P<0.05）,眼周注射前与注射后1周、注射前与注射后12周比较差异有统计学意义（P<0.05）;眼周注射后2周和注射后4周及注射后12周比较差异有统计学意义（P<0.05）,其余时间点间比较差异无统计学意义。4.脂质层厚度A型肉毒杆菌毒素眼周注射前后不同时间脂质层厚度变化差异有统计学意义（P<0.05）,眼周注射前与注射后各时间点比较差异均有统计学意义（P<0.05）,眼周注射后1周、注射后2周和注射后3周与注射后4周比较差异有统计学意义（P<0.05）,眼周注射后1周、注射后2周和注射后3周与注射后12周比较差异有统计学意义（P<0.05）,眼周注射后1周、2周和3周之间互相比较差异无统计学意义,眼周注射后4周与注射后12周比较差异无统计学意义（P>0.05）。5.睑板腺缺失程度A型肉毒杆菌毒素眼周注射前后不同时间睑板腺缺失程度变化差异无统计学意义（P>0.05）。结论特发性眼睑痉挛患者容易合并干眼,患病率为42.1%;眼周注射A型肉毒杆菌毒素可延长特发性眼睑痉挛患者泪膜破裂时间,改善脂质层厚度,从而优化眼表状态。
二、FDA批准第一个干燥性角膜结膜炎治疗药物（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、FDA批准第一个干燥性角膜结膜炎治疗药物（论文提纲范文）
（1）药物眼毒性反应及作用机制分析（论文提纲范文）
| 1 药物眼毒性反应 |
| 1.1 青光眼 |
| 1.2 白内障 |
| 1.3 结膜炎和角膜炎 |
| 1.4 视网膜病变 |
| 2 常见眼毒性药物 |
| 2.1 精神和神经系统类药物 |
| 2.2 抗肿瘤药物 |
| 2.3 其他适应证药物 |
| 3 药物眼毒性反应可能的机制 |
| 3.1 多巴胺受体 |
| 3.2 M型胆碱受体 |
| 3.3 离子通道 |
| 3.4 EGFR |
| 3.5 血管内皮生长因子及其受体 |
| 3.6 丝裂原活化蛋白激酶 |
| 3.7 免疫反应 |
| 4 结语 |
（2）以NSCLC患者药学服务为例的大病医保药学服务模式研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 研究工作的背景与意义 |
| 1.1.1 药学服务发展历程 |
| 1.1.2 药物治疗管理服务在非小细胞肺癌患者的研究现状 |
| 1.1.3 数据挖掘在临床应用情况 |
| 1.1.4 四川省医保负担现状 |
| 1.2 本文的主要贡献与创新 |
| 1.3 以非小细胞肺癌为例的药学服务模式研究内容 |
| 第二章 非小细胞肺癌患者的药学服务模式建立 |
| 2.1 非小细胞肺癌患者的特点 |
| 2.2 研究对象与纳排标准 |
| 2.2.1 研究对象与流程 |
| 2.2.2 纳排标准 |
| 2.3 药物治疗管理服务流程 |
| 2.3.1 药学问诊 |
| 2.3.2 非小细胞肺癌患者的药物治疗问题评估 |
| 2.3.3 与患者共同确定治疗目标和制定药学监护计划 |
| 2.3.4 患者随访评估 |
| 2.4 药学服务结果 |
| 2.4.1 药物治疗问题评估 |
| 2.4.2 有效性评估 |
| 2.4.3 患者安全性评估 |
| 2.4.4 患者依从性评估 |
| 2.4.5 节约医保经济负担评估 |
| 2.4.6 药学服务结果讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 非小细胞肺癌患者靶向药物不良反应信号挖掘 |
| 3.1 非小细胞肺癌患者靶向药物ADE原始数据来源 |
| 3.2 原始数据的标准化处理 |
| 3.3 药物不良反应信号数据挖掘研究方法 |
| 3.4 药物的药品说明书不良反应事件收集 |
| 3.5 药物不良反应信号结果 |
| 3.5.1 FDA数据库中药品的不良反应信号 |
| 3.5.2 FDA数据库中药品的重要系统不良反应信号 |
| 3.5.3 随访中说明书未罗列的ADR与数据挖掘阳性ADR信号对比 |
| 3.5.4 不良反应信号结果讨论 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 全文总结与展望 |
| 4.1 全文总结 |
| 4.2 研究局限 |
| 4.3 后续工作展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
（3）阳离子化透明质酸修饰环孢素胶束的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩写与注释 |
| 前言 |
| 1.1 干眼症的患病率 |
| 1.2 干眼症的病因分类 |
| 1.3 干眼症的发病机理 |
| 1.4 干眼症治疗方法的研究 |
| 1.5 环孢素 A 的理化性质和在干眼症中的作用机理 |
| 1.6 环孢素眼用制剂治疗干眼症的应用情况 |
| 1.7 现有环孢素制剂的缺陷 |
| 1.8 各环孢素制剂在眼科中的应用 |
| 1.9 胶束在眼科中的应用 |
| 1.10 聚氧乙烯氢化蓖麻油的作用 |
| 1.11 维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的作用 |
| 1.12 阳离子化透明质酸 |
| 1.13 文章的主要内容 |
| 第一章 阳离子化透明质酸修饰的胶束处方和制备工艺研究 |
| 1.1 仪器与材料 |
| 1.1.1 仪器 |
| 1.1.2 材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 空白胶束载体的制备 |
| 1.2.2 临界胶束浓度的测定 |
| 1.2.3 胶束制备工艺单因素考察 |
| 1.2.4 总表面活性剂用量考察 |
| 1.2.5 透明质酸修饰的胶束的制备 |
| 1.2.6 理化指标考察 |
| 1.3 结果与讨论 |
| 1.3.1 临界胶束浓度的测定 |
| 1.3.2 胶束工艺的单因素考察 |
| 1.3.3 标准曲线的建立 |
| 1.3.4 总表面活性剂用量的考察 |
| 1.3.5 阳离子化透明质酸用量考察 |
| 1.4 本章小结 |
| 第二章 阳离子化透明质酸修饰的眼部药物传递系统的体外表征 |
| 2.1 仪器与材料 |
| 2.1.1 仪器 |
| 2.1.2 材料 |
| 2.2 实验内容 |
| 2.2.1 对照品的制备 |
| 2.2.2 粒径与Zeta电位检测 |
| 2.2.3 渗透压的测定 |
| 2.2.4 表面张力、接触角研究 |
| 2.2.5 形态学观察 |
| 2.2.6 释放度考察 |
| 2.2.7 角膜透过实验 |
| 2.2.8 角膜水化值的测定 |
| 2.2.9 数据分析 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 Zeta、渗透压、表面张力、接触角和粘度 |
| 2.3.2 外观和形态学观察结果 |
| 2.3.3 释放度考察结果 |
| 2.3.4 角膜透过试验结果 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 阳离子化透明质酸包衣的眼部药物递送系统安全性研究 |
| 3.1 仪器与材料 |
| 3.1.1 仪器 |
| 3.1.2 动物 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 眼部安全性试验 |
| 3.3 Driaze试验结果 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间所发表的学术论文 |
（4）HSV-1溶瘤病毒用于肿瘤精准治疗及肿瘤耐受机制的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 绪论 |
| 1 疱疹病毒概述 |
| 1.1 疱疹病毒的分类 |
| 1.2 单纯疱疹病毒 |
| 2 溶瘤病毒研究进展 |
| 2.1 溶瘤病毒的种类 |
| 3 CRISPR/Cas9 系统概述 |
| 3.1 CRISPR/Cas9 系统的分子机制 |
| 3.2 CRISPR/Cas9 系统在HSV-1 病毒基因改造中的应用 |
| 4 研究的目的和意义 |
| 第一章 HSV-1 溶瘤病毒治疗小鼠恶性肿瘤 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 仪器耗材 |
| 1.2.1 主要仪器 |
| 1.2.2 材料 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.3.1 细胞培养 |
| 1.3.2 细胞转染 |
| 1.3.3 HSV-1 病毒的扩增与保存 |
| 1.3.4 HSV-1 对细胞增殖影响的曲线制备 |
| 1.3.5 HSV-1 对细胞存活影响的曲线制备 |
| 1.3.6 利用CRISPR/Cas9 系统构建基因改造溶瘤病毒 |
| 1.3.7 图像分析和数据统计 |
| 1.4 结果 |
| 1.4.1 制备ICP34.5 缺失的HSV-1 溶瘤病毒 |
| 1.4.2 HSV-1-ΔICP34.5 病毒对小鼠黑色素瘤的治疗效果 |
| 1.4.3 多种细胞系对HSV-1-ΔICP34.5 病毒的敏感性分析 |
| 1.4.4 HSV-1-ΔICP34.5 病毒对小鼠结肠癌的治疗效果 |
| 1.4.5 Nectin1 缺失抵抗HSV-1-ΔICP34.5 病毒对小鼠结肠癌的治疗 |
| 1.4.6 HSV-1-NEO2/15 溶瘤病毒制备 |
| 1.4.7 HSV-1-NEO-2/15 溶瘤病毒对小鼠结肠癌的治疗效果 |
| 1.5 讨论 |
| 第二章 利用全基因组CRISPR-Cas9敲除文库进行HSV-1宿主依赖因子的筛选及富集 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 仪器耗材 |
| 2.2.1 主要仪器 |
| 2.2.2 材料 |
| 2.2.4 主要溶液的配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 利用CRISPR/Cas9 系统构建基因敲除细胞 |
| 2.3.3 Western Blot验证敲除细胞株 |
| 2.3.4 细胞免疫荧光 |
| 2.3.5 慢病毒包装 |
| 2.3.6 细胞总RNA提取 |
| 2.3.7 cDNA的合成 |
| 2.3.8 cDNA的普通PCR反应 |
| 2.3.9 病毒结合实验 |
| 2.3.10 图像分析和数据统计 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 制备L929 全基因组细胞敲除文库 |
| 2.4.2 利用全基因组敲除库筛选抗HSV-1 的细胞 |
| 2.4.3 筛选后抗病毒细胞对HSV-1 病毒的敏感性分析 |
| 2.4.4 筛选过程中sg RNA以及其靶向基因的动力学变化 |
| 2.4.5 PANTHER GO富集度分析 |
| 2.4.6 富集HSV-1 病毒的宿主依赖因子 |
| 2.4.7 临床肿瘤患者体内HSV-1 病毒HDF的突变频率分析 |
| 2.5 讨论 |
| 第三章 HSV-1 宿主依赖因子候选基因的验证与分析 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 仪器耗材 |
| 3.3 方法 |
| 3.3.1 利用CRISPR/Cas9 系统构建基因敲除细胞 |
| 3.3.2 利用PANTHER网站分析基因功能 |
| 3.3.3 利用KEGG网站分析目的基因通路关系 |
| 3.3.4 图像分析和数据统计 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 Nectin1和ENTPD1 基因缺失对病毒的抵抗 |
| 3.4.2 ENTPD1 基因是一个HSV-1 病毒新的宿主依赖因子 |
| 3.4.3 敲除ENTPD1对HSV-1 感染后病毒增殖的影响 |
| 3.4.4 ENTPD1 缺失抵抗HSV-1 感染不依赖I型干扰素通路 |
| 3.4.5 ENTPD1 缺失阻止HSV-1 病毒进入细胞,但不影响病毒和细胞膜结合 |
| 3.4.6 BGC-823 细胞缺失ENTPD1 基因抵抗HSV-1 感染 |
| 3.4.7 其他HSV-1 病毒HDF候选基因验证与分析 |
| 3.4.8 硫酸乙酰肝素合成途径对HSV-1 进入细胞至关重要 |
| 3.4.9 KEGG通路分析 |
| 3.4.10 确定硫酸乙酰肝素合成途径候选基因 |
| 3.5 讨论 |
| 第四章 结论 |
| 附录 Ⅰ |
| 附录 Ⅱ |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间承担的科研任务与主要成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）增液汤调控水通道蛋白治疗干燥综合征模型的信号通路研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 1. 干燥综合征的研究进展 |
| 1.1 干燥综合征的发病机制研究 |
| 1.2 干燥综合征的临床治疗研究 |
| 2. 水通道蛋白治疗干燥综合征的研究进展 |
| 2.1 水通道蛋白的基本分布及功能 |
| 2.2 水通道蛋白与干燥综合征的关联性研究 |
| 3. 增液汤调控水通道蛋白治疗干燥综合征的研究进展 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 实验研究 |
| 实验一: 增液汤对细胞水通道蛋白AQP1和AQP5的影响研究 |
| 1. 实验材料 |
| 1.1 增液汤药物制备 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 细胞培养 |
| 2.2 LPS对AQP1与AQP5的Western blot蛋白质印迹分析 |
| 2.3 统计学方法 |
| 3. 增液汤影响AQP1与AQP5表达的实验结果 |
| 3.1 LPS对水通道蛋白AQP1和AQP5表达的影响 |
| 3.2 增液汤对水通道蛋白AQP1和AQP5表达的影响 |
| 4. 小结 |
| 5. 讨论 |
| 实验二: GO及KEGG分析筛查增液汤调控水通道蛋白的相关因素 |
| 1. 差异蛋白GO富集分析及KEGG通路富集分析实验方法 |
| 2. 增液汤干预下差异蛋白GO富集分析实验结果 |
| 3. 增液汤干预下差异蛋白KEGG通路富集分析结果 |
| 4. 增液汤干预下GO及KEGG实验结果分析 |
| 5. 小结 |
| 6. 讨论 |
| 实验三: 增液汤调控AQP1/AQP5表达的相关信号通路研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 2.1 增液汤调控水通道蛋白相关信号通路免疫印迹实验方法 |
| 2.2 统计学方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 增液汤调控水通道蛋白相关信号通路免疫印迹实验结果 |
| 3.2 增液汤调控水通道蛋白相关信号通路免疫印迹实验结果分析 |
| 4. 小结 |
| 5. 讨论 |
| 5.1 增液汤对Fas的影响 |
| 5.2 增液汤对JAK1、JAK2表达的影响 |
| 5.3 增液汤对NF-κB p65表达的影响 |
| 5.4 增液汤对p38、p42表达的影响 |
| 5.5 增液汤对p38磷酸化、p42磷酸化的影响 |
| 5.6 增液汤对TLR4的影响 |
| 5.7 增液汤调控水通道蛋白经由信号通路的转导过程推测 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（7）缓释和激活型纳米诊疗探针的制备及应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 基于纳米材料所构建的诊疗系统 |
| 1.2 纳米材料分类 |
| 1.2.1 脂质体 |
| 1.2.2 聚合物 |
| 1.2.3 树状大分子 |
| 1.2.4 无机纳米材料 |
| 1.2.5 DNA纳米材料 |
| 1.3 刺激响应体系 |
| 1.3.1 pH响应 |
| 1.3.2 酶响应 |
| 1.3.3 活性氧响应 |
| 1.3.4 葡萄糖响应 |
| 1.3.5 温度响应 |
| 1.3.6 光响应 |
| 1.3.7 磁响应 |
| 1.3.8 超声响应 |
| 1.4 本课题的设计 |
| 第2章 近红外光响应H2S活化纳米诊疗探针的构建与应用 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验所需试剂与耗材 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.2.3 实验动物 |
| 2.2.4 实验步骤 |
| 2.3 结果和分析 |
| 2.3.1 材料的合成以及表征 |
| 2.3.2 NPs@BOD/CPT纳米颗粒体外光热效应评估 |
| 2.3.3 NPs@BOD/CPT纳米颗粒稳定性评估 |
| 2.3.4 细胞毒性与体外光热治疗研究 |
| 2.3.5 细胞内药物释放评估 |
| 2.3.6 肿瘤部位二区荧光成像 |
| 2.3.7 体内光热效果评估 |
| 2.3.8 NPs@BOD/CPT在活体水平中肿瘤随需治疗效果评估 |
| 2.3.9 NPs@BOD/CPT在小鼠体内的代谢行为 |
| 2.3.10 血生化水平 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 500 nm PLGA-DEX颗粒介导药物控制释放和对炎症持续治疗的研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验试剂与仪器 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.3 结果和分析 |
| 3.3.1 PLGA-DEX颗粒的表征 |
| 3.3.2 PLGA-DEX颗粒的体外释放 |
| 3.3.3 PLGA-DEX颗粒的摄取 |
| 3.3.4 细胞内PLGA-DEX颗粒的释放 |
| 3.3.5 PLGA-DEX颗粒的安全性评估 |
| 3.3.6 500 nm PLGA-DEX颗粒体外抗炎评估 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 DNA水凝胶药物输运系统的构建 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验所需试剂与耗材: |
| 4.2.2 实验仪器: |
| 4.2.3 实验方法 |
| 4.3 结果和分析 |
| 4.3.1 PLGA-DEX颗粒的表征 |
| 4.3.2 HDEX合成及表征情况 |
| 4.3.3 HDEX稳定性评估 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 DNA水凝胶药物输运系统在过敏性结膜炎中的应用 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 实验所需试剂与耗材 |
| 5.2.2 实验仪器 |
| 5.2.3 实验动物 |
| 5.2.4 实验方法 |
| 5.3 结果和分析 |
| 5.3.1 HEDX体外释放 |
| 5.3.2 HDEX安全性评估 |
| 5.3.3 HEDX细胞摄取动态追踪 |
| 5.3.4 HDNA介导药物在细胞内富集与释放 |
| 5.3.5 在眼部组织中药物的代谢动力学 |
| 5.3.6 HEDX眼部荧光成像 |
| 5.3.7 临床症状评估 |
| 5.3.8 眼部嗜酸性粒细胞分析 |
| 5.3.9 血清中ELISA炎症因子评估 |
| 5.3.10 安全性评估 |
| 5.4 本章小结 |
| 参考文献 |
| 总结和展望 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（8）中国汉族人群原发性胆汁性胆管炎的CCR6遗传易感位点的多态性分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 主要英文缩写词 |
| 绪论 |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 PBC简介和历史背景 |
| 1.2 PBC的流行病学 |
| 1.3 PBC的遗传学研究 |
| 1.3.1 GWAS与 PBC |
| 1.3.2 HLA与 PBC |
| 1.3.3 非HLA与 PBC |
| 1.3.4 PBC的表观遗传学 |
| 1.4 PBC的特征 |
| 1.4.1 血清学特征 |
| 1.4.2 组织学特征 |
| 1.4.3 常见并发疾病 |
| 1.4.4 临床表现 |
| 1.5 趋化因子受体6(Chemokine Receptor6 ,CCR6)概述 |
| 1.6 小结 |
| 第二章 实验材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验对象 |
| 2.1.2 实验常用耗材和试剂 |
| 2.1.3 实验常用数据库网站和及分析软件 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 促凝血样品基因组DNA的提取 |
| 2.2.2 抗凝血样品基因组DNA的提取 |
| 2.2.3 基因组DNA检测及上板 |
| 2.2.4 单核苷酸多态性(SNP)位点基因分型 |
| 2.2.5 双核苷酸多态性(DNP)位点基因分型 |
| 2.2.6 数据分析与统计方法 |
| 第三章 实验结果与讨论 |
| 3.1 基于GWAS结果的CCR6 基因区域风险位点的验证 |
| 3.1.1 rs12529876 验证及关联分析结果 |
| 3.1.2 rs4710181 验证及关联分析结果 |
| 3.1.3 rs6905911 验证及关联分析结果 |
| 3.1.4 哈迪温伯格遗传平衡吻合度检验 |
| 3.1.5 荟萃分析 |
| 3.2 CCR6DNP与中国汉族人群PBC |
| 3.2.1 CCR6DNP与 PBC的关联分析结果 |
| 3.2.2 CCR6DNP包含的两个SNP单独与PBC的关联分析结果 |
| 3.3 连锁不平衡分析 |
| 3.4 条件回归分析 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 小结 |
| 第四章 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（9）TMT质谱技术分析螨虫诱发的儿童过敏结膜炎泪液蛋白组学的差异表达（论文提纲范文）
| 符号说明 |
| 中文要要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 儿童常年过敏性结膜炎的泪液质量 |
| 前言 |
| 1 对象与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 第二部分 TMT质谱技术分析螨虫诱发的儿童常年过敏性结膜炎泪液蛋白组学的差异表达 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 第三部分 儿童常年过敏性结膜炎目标泪液蛋白PRM定量分析 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 全文总结 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文、参研项目目录 |
（10）A型肉毒毒素对特发性眼睑痉挛患者眼表状态的影响研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 研究对象与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 病例选择标准 |
| 2.3 检查仪器设备与药品 |
| 2.4 治疗方法 |
| 2.5 检查方法 |
| 2.6 统计学方法 |
| 第三章 结果 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附件1 |
| 附件2 |
| 主要科研成果及参与课题 |
| 致谢 |
四、FDA批准第一个干燥性角膜结膜炎治疗药物（论文参考文献）
- [1]药物眼毒性反应及作用机制分析[J]. 邵雪,王庆利,温泉,黄芳华. 中国药理学与毒理学杂志, 2021(11)
- [2]以NSCLC患者药学服务为例的大病医保药学服务模式研究[D]. 刘静. 电子科技大学, 2021(01)
- [3]阳离子化透明质酸修饰环孢素胶束的研究[D]. 王亚男. 上海应用技术大学, 2020
- [4]HSV-1溶瘤病毒用于肿瘤精准治疗及肿瘤耐受机制的研究[D]. 沈阳坤. 福建师范大学, 2020(12)
- [5]超药品说明书用药目录（2020年版新增用法）[J]. GuangDong Pharmaceutical Association;. 今日药学, 2020(09)
- [6]增液汤调控水通道蛋白治疗干燥综合征模型的信号通路研究[D]. 白雪. 北京中医药大学, 2020(04)
- [7]缓释和激活型纳米诊疗探针的制备及应用[D]. 任宁. 中国科学院大学(中国科学院上海应用物理研究所), 2020(01)
- [8]中国汉族人群原发性胆汁性胆管炎的CCR6遗传易感位点的多态性分析[D]. 张明明. 东南大学, 2020(01)
- [9]TMT质谱技术分析螨虫诱发的儿童过敏结膜炎泪液蛋白组学的差异表达[D]. 刘勍. 重庆医科大学, 2020(01)
- [10]A型肉毒毒素对特发性眼睑痉挛患者眼表状态的影响研究[D]. 熊玉平. 湖南师范大学, 2020(01)