一、中国医药工业公司（论文文献综述）
谭继华[1]（2020）在《注射剂用密封件中9种苯胺类防老剂分析研究及其他成分初步研究》文中认为注射剂用密封件为注射剂的包装材料,常添加防老剂,起到延缓老化,提高使用寿命的作用。目前研究较多的为酚类防老剂,苯胺类防老剂仅限于4,4’-二叔辛基二苯胺、9,9-二甲基-9,10-二氢吖啶及二苯胺,密封件中多种苯胺类防老剂的研究未见报道,这类化合物含有基因毒性警示结构,需要重点关注密封件的添加及其迁移量。根据《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》,重点研究注射剂与其密封件的相容性,明确可提取物及浸出物信息,并评估其安全性风险。本研究针对以上问题,分别进行了注射剂用密封件中苯胺类防老剂的定量研究及其中挥发性及半挥发性成分的初步定性研究:第一部分,注射剂用密封件中9种苯胺类防老剂的定量研究。本文建立了9种苯胺类防老剂的液相色谱分析方法,通过色谱柱、检测波长、流动相、梯度等的选择,确定最优色谱条件。该方法灵敏度高,专属性强。建立了注射剂用密封件不同提取液中9种苯胺类防老剂的定量方法。参照药品包装材料可提取物研究的思路,分别采用脂溶性溶剂-正己烷,醇溶剂-乙醇、水溶性溶剂-p H 3.5缓冲液、0.9%盐水及p H 9.5缓冲液对密封件进行提取研究,完成对市售的10种注射剂用密封件的5种不同提取液中苯胺类防老剂的定量分析。其中2种注射剂用密封件中检出4,4’-二叔辛基二苯胺,正己烷及乙醇提取液中均有检出,而p H3.5提取液、0.9%盐水提取液、p H9.5提取液未检出。表明水溶性注射剂中4,4’-二叔辛基二苯胺的迁移风险较小,而注射剂中含较多脂溶性成分或乙醇时,4,4’-二叔辛基二苯胺具有一定的迁移风险。其他苯胺类防老剂均未检出,表明其迁移风险较小。第二部分,注射剂用密封件中挥发性及半挥发性成分GC-MS法的初步定性研究。建立了GC-MS的分析方法,结合NIST 17数据库及特征碎片离子的比对,对市售10种注射剂用密封件中挥发性及半挥发性成分进行定性分析。通过顶空样品及乙醇提取液分析密封件中潜在迁移物,结合文献推测可能来源。10种注射剂用密封件中挥发性及半挥发性成分包括烷烃类、烯烃类、硅氧烷类、醇类、酯类、脂肪酸类、酚类及其他类。其中抗氧剂1135、3-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸甲酯及3-（3,5-二叔丁基-4-羟基苯基）丙酸乙酯为首次在密封件中检出,需关注其安全风险。本文的研究结果可为注射剂用密封件中成分研究、注射剂与密封件的相容性研究及注射剂的质量研究提供参考依据。
胡锦[2]（2020）在《新型蝶呤类抗肿瘤药物先导化合物的发现与性能评价》文中进行了进一步梳理当前恶性肿瘤仍然是威胁人类健康的疾病之一,但目前临床使用的药物仍然存在严重的不良反应、复发率高、易产生耐药性的问题,因此迫切需要研究新型结构母核的药物,以满足临床需求。本课题根据文献报导,对目前已上市及处于临床期的抗癌药物（以VEGFR抑制剂为主）进行分析,利用计算机进行药物与蛋白的分子对接,设计得到羰基蝶呤类结构母核两种,对结构母核进行衍生优化,设计并合成系列化合物,完成化合物的各项性能测试,得到5个活性良好的半刚性抗癌先导化合物,为进一步的优化打下一定基础。（1）羰基蝶呤类结构母核的设计。对目前已上市的几种药物类型进行分析,发现其缺乏处于刚性与柔性环中间状态的半刚性结构母核,通过药物与蛋白的分子对接,认为结构母核的N、O原子在与蛋白质嵌合的过程中发挥积极作用,因此对喹啉与喹唑啉进行改造,得到羰基蝶呤类结构母核两类（A,B）,探究半刚性结构与N原子数量对化合物活性的影响。（2）目标化合物的设计与合成。在A系列化合物的2,6,8号位引入结构片段,设计3条反应路线,形成3个系列,每个系列分别通过关键中间体8、17与25完成33个目标化合物的合成。B系列化合物在2,8号位进行侧链修饰,形成2个系列,不制备中间体,直接通过4-6步反应合成得到18个化合物。总计合成目标化合物51个,其中48个为新化合物,3个为已知化合物,化合物均完成LC-MS、1H-NMR、13C-NMR的结构表征与化合物确证,探究不同结构侧链对化合物活性的影响。（3）目标化合物的抗肿瘤活性测试。以Sorafenib、Axitinib与Lenvatinib为阳性对照,以Hep G2、MCF7、H1975与HCC827为待测细胞,采用CCK-8测试方法,进行抗肿瘤生物活性测试,获得活性良好的化合物5个（HA-02,21,24,HB-08,16）,活性低于Sorafenib,但高于Axitinib与Lenvatinib。构效关系结果表明:羰基蝶呤A系列化合物R2基团活性三元环>裸露氨基>五元环,R3基团Br>芳香环>氨基链;羰基蝶呤B系列化合物R4基团3,5-二甲氧基苯>三元环,R5基团长基团>短基团,二氨基苯环的间位>对位,苯环连接基团位阻大>位阻小。（4）羰基蝶呤A系列化合物的荧光测试。对A系列化合物进行3种溶剂的荧光测试,结果表明该系列化合物的最大吸收波长在390-400 nm处,最大发射波长在450-480 nm处,且均具有较强的荧光量子效率,在细胞内能检测到蓝色荧光,提示该系列化合物具有进一步开发用于诊疗一体化的潜力。
张正玉[3]（2020）在《星形孢菌素产生菌的菌种改造及发酵工艺的优化》文中研究说明星形孢菌素作为一种非特异性的蛋白激酶抑制剂,可以诱导多类细胞的凋亡,具有广谱的抗肿瘤活性,但由于其选择性差、毒性大等特点,限制了其作为药物在临床方面的直接应用。目前它主要作为先导化合物开发一系列具有选择性的蛋白激酶抑制剂,应用于治疗肿瘤与癌症的医学研究中。目前星形孢菌素主要通过微生物发酵的方式获得,但是已报道的产生菌株的发酵单位较低,难以满足工业化生产的需求。本论文首先以Streptomycessp.SIPI 506（发酵单位为145 mg/L）作为出发菌株,对其进行了发酵培养工艺的优化,优化后的工艺参数为:最佳种子培养时间为32 h,最佳接种量为5%,最佳碳源及比例为甘油5%,最佳氮源及比例为花生饼粉1%+热榨黄豆饼粉2%;通过工艺优化,星形孢菌素的产量可达289 mg/L。同时我们还对其进行了紫外诱变、NTG诱变、ARTP诱变及DES诱变,最终获得一株高产突变菌株Streptomyces sp.SIPID-79,摇瓶的发酵水平达到599 mg/L。其次,在摇瓶发酵的基础上,又对Streptomycessp.SIPI D-79菌株进行了 5L发酵罐的初试研究,通过改变补料方式解决了罐上的发酵单位低于摇瓶的问题,最终发酵单位可达527 mg/L。再次,对星形孢菌素产生菌进行了全基因组测序,通过生物信息学分析确定了星形孢菌素的生物合成基因簇及其生物合成过程中的调控基因;建立并优化了电转化的遗传操作系统。最后,在Streptos mycesp.SIPI D-79菌株中表达星形孢菌素的生物合成基因簇,构建工程菌株Streptomycessp.SIPI ST-D-79,摇瓶的发酵单位提高至814 mg/L;此外,过表达调控基因staR基因,构建工程菌株Streptomyces sp.SIPI StaR-D-79,摇瓶的发酵单位提高至766 mg/L,初步确定staR基因属于正调控基因。本文的研究表明通过传统的菌种选育或基因工程改造来提高星形孢菌素的产量是可行的。
赵苗苗[4]（2020）在《夫西地酸菌种选育及发酵工艺优化》文中指出夫西地酸（Fusidic Acid,FA）是从梭链孢酸脂球菌（Fusidium coccineum fungus）的发酵液中分离得到的一种甾体类抗生素,主要具有抗革兰氏阳性菌活性。其结构与头孢菌素P1、烟曲霉酸相似,但活性更强,也是唯一一个应用于临床的梭链孢酸类抗生素。其独特的抗菌机理使其与其他抗生素几乎无交叉耐药性,应用前景广阔。当前FA主要是通过微生物发酵的方式生产,且国内外相关报道较少。本课题主要通过菌种选育、发酵工艺优化研究,提高并稳定FA的产量,为FA的工业化生产奠定基础。首先通过几轮自然筛选获得了遗传性状稳定的出发菌株ZH08-15（335.5mg/L）,利用蔗糖高渗筛选模型,通过紫外（UV）、亚硝基胍（NTG）诱变、常压室温等离子（ARTP）和60Co-γ射线诱变选育方法,获得了一株高产突变株ZH08-γ-17（1206.9mg/L）,较出发菌株的发酵单位提高了3.60倍。为了进一步提高产量,对发酵工艺进行优化,优化后的培养条件为:斜面培养时间7d,种龄48h,接种量10%,发酵初始p H 6.5,培养温度25℃,培养天数8d。对发酵培养基的单因素实验表明,氮源对FA的产量有较大影响。通过响应曲面设计方法（Response Surface Methodology,RSM）中的Box-Behnken（BBD）设计优化发酵培养基（%）为:蔗糖14、安琪酵母YP601 1.882、大豆蛋白胨0.826、棉籽饼粉0.51、（NH4）2SO4 0.1、Mg SO4·7H2O 0.2、K2HPO4 0.15,ZH08-γ-17摇瓶的发酵单位达到1409.4mg/L,较优化前产量（1206.9mg/L）提高了16.8%。进一步进行发酵罐研究,通过调整接种量、改善溶氧和补加蔗糖,ZH08-γ-17的发酵单位达2114.1mg/L,较摇瓶发酵单位提高了40.4%。最后,通过调节发酵液p H,用乙酸乙酯萃取后旋蒸浓缩,对浓缩物进行MS验证,结果与文献报道相同,确定所得浓缩物为FA。
许人仁[5]（2020）在《重组人血清白蛋白的发酵及纯化工艺研究》文中进行了进一步梳理人血清白蛋白（Human Serum Albumin,HSA）源自人体最大的脏器-肝脏,在血液中占比最高,主要运输脂肪酸、氨基酸等营养物质,同时能够维持血液渗透压的平衡,稳定血浆内环境。临床上用于医治休克、大面积烧伤,以及大出血导致的血含量降低,同时也是国家的储备药物之一。白蛋白主要通过低温乙醇法和柱层析法从人血浆中获得,原料来源不稳定且易携带各类血液病毒。目前已有多种表达体系生产重组人血清白蛋白（Recombinant Human Serum Albumin,r HSA）,其中毕赤酵母使用较为广泛。本课题以实验室构建的GS115-p PIC9K-hsa-5-4为表达菌株,鉴于有机培养基BMGY罐上发酵时间短,发酵培养基色素多,尝试用无机培养基BSM取代BMGY菌体湿重为500 g/L,诱导192 h目的蛋白的表达量为11.46 g/L,均高于BMGY培养基。选择不同盐浓度的BSM进一步优化培养基,发现1/4 BSM不能满足长时间发酵的营养需求,采用1/2BSM培养基能满足长时间高密度发酵,在诱导192 h后获得17.47 g/L的产量。对发酵获得的重组人血清白蛋白进行纯化,为保证储存中目的蛋白不被降解,首先采用热处理方式将发酵液中蛋白酶灭活,便于后续纯化;随后优化Blue Sepharose亲和层析中上样和洗脱p H,确定最终上样和洗脱p H分别为5和7,目的蛋白纯度达到94.67%;接着Phenyl Sepharose疏水层析能够进一步去除产物中色素和其他杂质,将纯度提高至97.348%,两步纯化的总回收率超过61%。利用Con A亲和填料与多糖的特异性亲和力将目的蛋白与多糖杂质分离,获得产物的回收率是68.91%。借助蒽酮-硫酸检测Con A亲和层析检测前后溶液中多糖（甘露聚糖等）含量的变化,最终溶液中多糖（甘露聚糖等）含量为2.41mg/L,低于同等条件下血浆来源人血清白蛋白（Plasma Human Serum Albumin,p HSA）中多糖的含量（6.59mg/L）。为进一步提高目的蛋白纯度,除去构象不正确的白蛋白,以p HSA为抗原免疫小鼠,通过杂交瘤技术筛选获得一株杂交瘤细胞株7H5,产生的单克隆抗体与p HSA有较强的亲和力,经ELISA检测抗体效价大于10-5,Western blot验证了纯化的单抗与重组人血清白蛋白具有特异性结合。将该抗体与溴化氢活化的琼脂糖偶联制备针对HSA的免疫亲和层析（Immunoaffinity Chromatography,IAC）柱,回收率为95.95%。r HSA经该亲和柱纯化后使用灵敏度极高的Pichia pastoris Host Cell Proteins Kit检测宿主细胞蛋白含量,计算目的蛋白纯度为99.9666%,总回收率为40.998%。
李旻[6]（2020）在《华蟾素注射液及其单体成分蟾毒灵心脏毒性及其机制研究》文中进行了进一步梳理蟾酥（Venenum Bufonis）是从蟾蜍腮腺和皮肤中提取的一种传统中药,在我国已有多年的临床应用历史。蟾酥及其制剂已有许多心血管系统药物不良反应/不良事件（Adverse drug reaction/Adverse drug events,ADR/ADE）报道,如心律失常等。蟾酥的心脏毒性已经限制了其在临床的应用。蟾毒灵是蟾酥和多种蟾酥中药制剂（如华蟾素注射液）的主要有效成分之一,同时也是主要的毒性成分。因此,体外试验研究蟾毒灵的心脏毒性机制有助于含蟾酥成分的中药新药开发和相关临床不良反应的治疗。华蟾素注射液是在中国上市的中药制剂,为中华大蟾蜍阴干蟾皮经无菌热水提取制成的静脉注射液,已有临床报告显示其有心脏相关的不良反应。本研究旨在采用现代的毒理学技术,系统研究华蟾素注射液的心脏毒性表现及毒性机制,探索苯妥英钠对华蟾素注射液诱导心脏毒性的预防作用。本课题分为三个部分:第一部分:我们用诱导型人多能干细胞分化的心肌细胞（Human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes,hi PSC-CMs）、HEK293细胞和CHO细胞结合实时细胞分析技术或膜片钳技术,研究了蟾毒灵对hi PSC-CMs搏动(0.003-0.1μmol·L-1)、动作电位(0.03-0.3μmol·L-1)以及七个人源性离子通道和人源性钠钙交换电流(0.01-100μmol·L-1)的影响。第二部分:采用4×4拉丁方设计,采用心电遥测技术研究不同剂量华蟾素注射液对清醒Beagle犬心肌损伤指标及心电图的影响。同时在第V阶段给予清醒Beagle犬华蟾素注射液3 g·kg-1+苯妥英钠10 mg·kg-1,探索苯妥英钠的拮抗作用。第三部分在第二部分的基础上,给Sprague Dawley（SD）大鼠每天一次连续二周尾静脉注射给予华蟾素注射液,探索华蟾素注射液对心脏的毒性作用。本试验初次设3个组,包括溶媒对照组(0 g·kg-1,0.9%氯化钠注射液)和华蟾素注射液1和5 g·kg-1,给药容量为10 m L·kg-1。试验每组10只动物,雌雄各半。由于未见显着的心脏毒性,追加SD大鼠每天一次连续一周尾静脉注射给予华蟾素注射液。设2个组,包括溶媒对照组(0 g·kg-1,0.9%氯化钠注射液)和受试物组(剂量分别为10 g·kg-1),给药容量为20 m L·kg-1。试验每组10只动物。雌雄各半。试验期间对以下指标的观察或检测:死亡或濒死、临床症状、体重、心肌损伤指标、大体解剖、脏器重量以及组织病理学检查。本课题的主要结果如下:在体外实验中,蟾毒灵对hi PSC-CMs心肌收缩力有双相作用,即在给药早期表现为增强心肌收缩力、加速传导、加快搏动,而在给药后期表现为减弱心肌收缩力、减慢传导、抑制搏动。蟾毒灵缩短了hi PSC-CMs的动作电位持续时间(Action potential duration at 30%repolarization/APD30、Action potential duration at50%repolarization/APD50,Action potential duration at 90%repolarization/APD90)和0相最大除极速率。hi PSC-CMs的自发搏动频率在0.03μmol·L-1处明显增加,而在0.3μmol·L-1处减弱。蟾毒灵以浓度依赖性的方式阻断Nav1.5通道,IC50浓度为74.5μmol·L-1。蟾毒灵分别增强晚期钠电流和钠钙交换电流,其EC50浓度分别为2.48μmol·L-1和66.06μmol·L-1。蟾毒灵对其他心肌离子通道无明显影响。在Beagle犬体内实验中,实验第I-IV阶段观察到3 g·kg-1浓度组华蟾素注射液相关的异常有临床观察（快速呼吸模式）、心肌损伤指标（心肌肌钙蛋白I/Cardiac troponin I/c Tn I、肌酸激酶同工酶/Creatine kinase-MB/CK-MB和天冬氨酸转氨酶/Aspartate aminotransferase/AST升高）、心电图（室性心律失常）;实验第V阶段研究显示苯妥英钠可减轻华蟾素注射液的心脏毒性。在SD大鼠体内实验中,各剂量组动物均未见死亡或濒死。给药期间和恢复期,临床症状、大体解剖、脏器重量以及组织病理学检查均未见与受试物相关的改变。溶媒对照组、1 g·kg-1组心肌损伤指标（c Tn I、CK-MB、AST、乳酸脱氢酶/Lactate dehydrogenase/LDH、C反应蛋白/C-reactive protein/CRP）未见与受试物相关的改变异常。仅5 g·kg-1组雄性动物和10 g·kg-1组雌雄动物c Tn I与对照组或者给药前相比,在给药后1.5和/或3小时升高,且至24小时已经接近恢复。得到以下结论:体外实验,Nav1.5通道的抑制、晚钠通道电流和钠钙交换电流的增强是蟾毒灵心脏毒性的主要机制之一。体内试验,上述结果证实了华蟾素注射液的心脏毒性,并且给临床提供了适当的监测时间点和心脏毒性参数信息以及当临床上出现心血管不良反应时可能的治疗策略。
李松播[7]（2020）在《PCR技术及质谱法在生化药品动物源性成分鉴定中的应用》文中认为生化药品是指从动物的器官、组织、体液、分泌物中经前处理、提取、分离、纯化等制得的安全、有效、质量可控的药品。这类药品的原材料来源自生物体,因此,相比于化学合成药品,前者的成分更为复杂,在药品质量控制方面也存在很多难点,其中,明确制药所用原材料的动物来源是生化药品质量控制的第一步。因为不同动物来源的药品其药效可能存在一定差异,并且不同来源的动物制品滥用可能会导致人畜共患疾病的传播以及宗教冲突的发生。中国药典严格规定,来源于动物组织提取的药品,必须明确所用动物种属。但是目前,现行标准中并没有针对生化药品中动物源性成分的具体鉴别方法。传统的形态学鉴别方法简单、便捷,但对于外观形态没有明显差异的样品,或者因加工导致丧失形态学特征的样品并不能进行准确的区分。为此,本课题尝试建立聚合酶链式反应法（Polymerase Chain Reaction,PCR）和质谱法对生化制药不同环节的中间体和成品制剂中的动物源性成分进行分析和鉴定。基于DNA水平的种属鉴别方法研究:DNA作为生物体最主要的遗传物质,储存着大量的遗传信息。本文首先基于DNA水平,以PCR方法为基础,建立了多种分子生物学方法来鉴定生化药品中的动物源性成分。首先,本文建立了常规PCR方法对混合动物骨粉和骨肽类制剂热压提取中间体中含有的动物源性成分进行了鉴定,确定9家企业提供的共19批热压提取中间体样品均只含有猪源性成分,未检出牛、羊源成分。随后,本文又建立了可对PCR扩增结果进行确证的限制性片段长度多态性方法（Restriction Fragment Length Polymorphism,RFLP）和操作更加简便的实时荧光定量PCR方法（Real-time Fluorescence Quantitative PCR,q-PCR）分别对垂体前叶、垂体后叶、玻璃酸酶、糜蛋白酶原四种生化药品粗品和小牛血清、小牛脾匀浆两种动物脏器原材料进行了鉴定。结果表明,两种方法均可用于这六种样品的动物源性成分,其中,在羊源玻璃酸酶样品中检测到了牛源性成分,证实了对生化药品原材料中动物源性成分进行鉴定的必要性。本文还建立了可在一次PCR扩增中同时鉴定猪、牛、羊三种动物源性成分的多重PCR方法和技术准确度较高的DNA条形码分子鉴定法,并成功运用于具体样品的种属鉴定。基于DNA水平建立的五种方法均具有良好的特异性和灵敏度且各有优点,同一份样品采用不同的方法进行鉴定所得到的结果一致,这些方法可被用于生化药品动物源性成分的鉴定。基于特征肽段分析的质谱鉴定方法:某些样品如动物血清,其本身核酸含量过低,采用分子生物学方法进行种属鉴定存在局限性。根据不同动物来源的同一种蛋白质其氨基酸组成存在差异这一理论基础,本文尝试建立了基于特征肽段分析的动物血清质谱鉴定方法。首先通过比对家猪（Sus scrofa）、黄牛（Bos taurus）、绵羊（Ovis aries）、山羊（Capra hircus）、马（Equus caballus）五种常见家畜的血清白蛋白氨基酸序列,找出种属特异性特征肽段,然后将血清样品经过还原烷基化和胰酶酶解处理后,利用UPLC-Q-TOF-MS分离肽段混合物并进行检索和鉴定,成功鉴别出三份血清样品的种属来源。本文还尝试采用类似的前处理方法,对因高度加工导致核酸被严重破坏的骨肽注射液中的胶原蛋白肽的种属来源进行鉴定,质谱分析结果表明,该方法确实在骨肽注射液中鉴定到了部分猪源胶原蛋白肽。综上,本文基于DNA水平建立了多种鉴定生化药品动物源性成分的分子生物学方法,并对利用质谱法鉴定蛋白特征肽段区分种属做了探索性的研究。另外,本文所研究的样品涉及到原材料、粗品、中间体和制剂,扩大了方法的适用范围。上述方法的建立对更好地保障生化药品的安全性具有积极作用,可为生化药品生产企业和药品监督检验机构提供一定的参考价值。
周雯婷[8]（2020）在《知母多成分的体内外跨膜转运机制与脑部分布研究》文中提出中药知母（Anemarrhenae Rhizoma）为百合科植物知母的干燥根茎,是一种已被收录在《中国药典》中的具有清热泻火,滋阴润燥等作用的着名传统中草药。知母主要含一系列皂苷和黄酮类成分。现代药理学研究表明,它具有抗肿瘤、抗炎、解热、抗糖尿病、抗抑郁、抗血小板聚集和抗衰老、改善学习记忆等多种活性。知母及其提取物能显着改善AD模型动物的学习和记忆能力,具有与治疗AD相关的胆碱酯酶的抑制活性;此外,它还能通过增强胆碱能神经元的功能来减少A?的沉积,改善因长期胆碱能退变而造成的记忆缺陷。因此,知母常出现在临床治疗AD的处方中。然而,知母治疗AD的机制尚未明确,其活性成分跨器官屏障转运的情况也尚且未知。因此,本文围绕知母多种活性成分进行了以下三个方面的研究:1、基于体外Caco-2细胞模型的知母多成分跨膜转运研究目的:探讨知母多成分跨肠道转运机制,阐明知母成分与转运蛋白间的关系。方法:利用Caco-2细胞建立单层细胞肠道吸收模型,并对其结构和功能进行评价。选择合适浓度的知母多成分即知母皂苷AIII、知母皂苷BII、芒果苷、异芒果苷、新芒果苷、宝藿苷I、菝葜皂苷元进行跨膜转运实验,通过所建立的知母7种成分高效液相色谱串联三重四级杆质谱（HPLC-QQQ/MS）定量方法检测上述多成分在细胞转运样品中的含量,从而分析各目标成分跨肠吸收屏障的转运情况。结果:采用Caco-2细胞建立肠吸收屏障模型的单层细胞膜电阻值TEER为552Ω·cm2,荧光素钠的渗透系数为（0.28±0.04）×10-6 cm/s;P-gp抑制剂酮康唑可以抑制罗丹明123在该模型中的外排,增加罗丹明123在该模型中的吸收。所建立的HPLC-QQQ/MS检测方法,专属性好,准确度和精密度均符合要求;跨膜转运结果表明,芒果苷、异芒果苷、新芒果苷、宝藿苷I、知母皂苷AIII、知母皂苷BII和菝葜皂苷元的Papp（AP-BL）分别为（8.524±1.706）×10-8、（40.758±5.872）×10-8、（102.807±17.238）×10-8、（18.884±1.587）×10-8、（44.087±1.413）×10-8、（10.041±0.791）×10-8和（32.018±4.633）×10-8cm/s,其中异芒果苷、宝藿苷I、知母皂苷BII、菝葜皂苷元的外排率（ER）大于2,7种活性化合物分别与酮康唑配伍作用后,外排率（ER）均显着降低。结论:中药知母的活性成分异芒果苷、宝藿苷I、知母皂苷BII、菝葜皂苷元为P糖蛋白底物,芒果苷、新芒果苷、知母皂苷AIII在Caco-2细胞模型上的吸收可能为单纯的透细胞被动转运,其中新芒果苷吸收良好且不受P-gp抑制剂的影响。2、大鼠体内知母提取物多成分的药代动力学及P-糖蛋白对其影响的研究目的:探讨知母多成分在动物体内药代动力学特征以及P-糖蛋白对各成分体内过程的影响。方法:建立血浆中知母多成分的HPLC-QQQ/MS定量方法,采用蛋白沉淀法处理血浆样品,梯度洗脱,流速为0.300 m L/min,采用质谱多反应监测模式进行定量分析。16只大鼠随机均分为对照组和抑制剂组,抑制剂组大鼠口服灌胃酮康唑溶液（10 mg/kg,1 m L/200 g）,对照组大鼠口服灌胃生理盐水（1 m L/200g）,30分钟后,所有大鼠均灌胃知母提取物（60 g/kg,2 m L/200 g）。分别在灌胃知母提取液0.25 h、0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、12h、24 h、30 h、36 h后,按照给药顺序各收集8只对照组、8只抑制剂组大鼠的血样。通过测定血浆样品中知母各成分浓度,拟合其药代动力学参数,并评价P-gp抑制剂酮康唑对知母成分体内过程的影响。结果:血浆中HPLC-QQQ/MS方法7个成分的专属性良好,日内和日间精密度RSD均小于11%,基质效应为87.06-123.85%,稳定性符合要求;对照组大鼠血浆中能检测到除宝藿苷I外的其他6种成分,与对照组相比,抑制剂组大鼠血浆中能检测到包括宝藿苷I在内的全部7种成分;芒果苷和异芒果苷在大鼠体内吸收良好,AUC和Cmax值均较高;菝葜皂苷元的半衰期和消除时间在7种成分中最长,且在加入P-糖蛋白抑制剂酮康唑后其Tmax值显着延长。结论:芒果苷、异芒果苷和新芒果苷在大鼠体内吸收良好;知母皂苷BII吸收较好且为P-糖蛋白底物;知母皂苷AIII在大鼠体内吸收一般但消除时间较长;宝藿苷I为P-糖蛋白底物且口服给药生物利用度极低;菝葜皂苷元的跨肠道屏障受P-糖蛋白影响,推测也可能为P-糖蛋白底物。3、知母提取物多成分在大鼠脑部的分布研究目的:探讨知母多成分在动物体内跨血脑屏障转运至脑部分布情况。方法:通过给予正常SD大鼠灌胃知母提取液,按照60 g/kg（2 m L/200 g）的给药剂量对大鼠灌胃知母提取液后,于1 h、3 h、6 h、9 h以及24 h分别测定大鼠血浆和脑组织中知母成分的浓度,分析知母多成分跨BBB转运情况。结果:建立了脑组织中知母7种成分的HPLC-QQQ/MS定量方法,专属性、精密度和准确度、基质效应、稳定性符合要求。新芒果苷、知母皂苷BII、知母皂苷AIII和菝葜皂苷元可跨BBB向脑部转运,而芒果苷、异芒果苷跨BBB向脑组织转运量极少;与此同时,宝藿苷I在血液中无法检出,也不能跨BBB向脑组织转运;新芒果苷、知母皂苷BII和菝葜皂苷元在不同时间点的脑血比值不断上升,其中新芒果苷和菝葜皂苷元能迅速经血液吸收入脑,同时菝葜皂苷元在24 h时脑/血比达到147%,说明菝葜皂苷元能跨BBB屏障向脑部转运且吸收良好,而知母皂苷BII在9 h前脑血比值较小,24 h时增加了近十倍,说明其在脑部的药物代谢明显慢于血液中,推测其受P-糖蛋白的外排作用影响较大;而知母皂苷AIII的脑血比值在不同时间点没有显着性变化,说明其在脑部和血液中的消除速率基本一致。结论:新芒果苷、知母皂苷BII、知母皂苷AIII和菝葜皂苷元可跨BBB向脑部的转运,其中新芒果苷和菝葜皂苷元在脑部的吸收较快,菝葜皂苷元在脑部的消除速率明显低于血液中,知母皂苷BII跨BBB向脑部转运受P-糖蛋白外排作用的影响较大。综上所述,知母中异芒果苷、宝藿苷I、知母皂苷BII和菝葜皂苷元可能为P-糖蛋白底物;芒果苷和异芒果苷经口服给药后能迅速吸收入血,且生物利用度良好;新芒果苷、知母皂苷AIII、知母皂苷BII和菝葜皂苷元可跨BBB向脑部转运,其中新芒果苷和菝葜皂苷元入脑吸收较快,菝葜皂苷元的脑血比值最大,同时在血液和脑部的消除时间最长,推测可能为知母防治阿尔茨海默症的主要有效入脑成分。
刘学[9]（2020）在《生发、乌发中草药复方的筛选及其药效学研究》文中指出头发不仅可以保暖,还可以使人更加美观。头发生长具有周期性,其周期可分为生长期、退行期和休止期,正常情况下三个阶段周期长度相对稳定。生理或药物作用导致休止期延长而出现毛发减少,表现为脱发现象;黑素合成减少而导致白发的产生,严重影响了毛发的外观。目前,由于工作压力和生活节奏的加快,导致许多年轻人出现脱发和白发现象。临床上脱发的治疗西药主要为米诺地尔与非那雄胺,具有一定的疗效但是副作用大且易反弹;白发一般通过染发来达到乌发的目的。文献报道,许多中草药及其复方具有生发和乌发的功效,并具有毒副作用小,使用人依从性好等优势。尽管市场上已经拥有一些产品,但还存在许多问题。本研究首先建立二甲苯致小鼠耳肿胀急性炎症模型、咪喹莫特诱导C57BL/6小鼠脱发模型和氢醌诱导C57BL/6小鼠白发模型,对文献报道具有生发或乌发功效的中药材及其复方进行功效筛选,然后对最佳复方提取工艺和制剂工艺进行优化,最后进行药效学评价。脱发模型的复制、复方筛选及其工艺优化。首先在实验室复制小鼠耳肿胀急性炎症模型和小鼠脱发模型,应用二甲苯致小鼠耳肿胀急性炎症模型模型对4个复方进行活性筛选,结果发现4号复方抗炎效果良好。在4号复方组成的基础上设计4个新的复方,应用小鼠耳肿胀急性炎症模型和小鼠脱发模型进行筛选,发现7号复方效果良好。对7号复方进行提取工艺优化,采用单因素和正交设计的方法,获得最佳工艺为:药材溶剂比1:10,提取次数3次,提取时间2h,提取温度80℃。在最佳的提取工艺下,浸膏得率由19.68%提升至23.53%,黄酮含量由3.51%提高至3.92%,姜辣素含量从0.26%提升至0.40%,没食子酸含量由0.30%提升至0.36%。随后,对水凝胶制剂工艺进行优化,发现最佳的制剂工艺条件为:2%卡波姆40%、甘油10%、丙二醇10%,三乙醇胺0.5%,透皮剂3%氮酮。在优化条件下所制凝胶粘度适宜,易于涂抹,透皮性好。对生发最佳复方进行药效学研究,制备生药含量分别为10g/100g水凝胶、20g/100g水凝胶、30g/100g水凝胶三个浓度,应用小鼠脱发模型对其药效进行考察,选择米诺地尔作为阳性药,共给药20天。结果:当生药含量为20g/100g水凝胶时,生发评分达4.33,单位面积毛密度2.96,毛囊切片显示中剂量高于低剂量和高剂量,与阳性药米诺地尔效果相当。白发模型的复制、复方筛选和药效学研究。首先建立体外酪氨酸酶活性测定模型、小鼠B16黑素瘤细胞模型和氢醌诱导C57BL/6小鼠白发模型,应用酪氨酸酶模型对18味药材进行筛选,结果发现女贞子、何首乌、紫苏叶等9味中药材提取物的酶促进活性较强;进而设计两种药材复合物和三种药材复合物,并进行活性的筛选,获得最佳的组合物为:女贞子何首乌丹参（女何丹）、女贞子何首乌紫苏叶（女何紫）、何首乌丹参紫苏叶（何丹紫）共三种;其次,应用细胞模型考察三种组合对B16黑素瘤细胞增殖与黑素生成的影响,对细胞增殖活性最强的为“女何丹”与“女何紫”组合,促进细胞黑素生成作用最强的为“女何紫”组合。制备乌发复方水凝胶,使用氢醌诱导C57BL/6小鼠白发模型考察了生药含量分别为30g/100g水凝胶、40g/100g水凝胶、50g/100g水凝胶三个浓度的乌发效果,结果:给药28天后,乌发中剂量组皮肤色素恢复区比例高达95%,评分3.83分,显微观察毛囊黑素含量最高。本研究通过动物模型筛选获得生发与乌发功能的新中草药复方,为中草药复方在头发护理产品开发奠定了基础。
张培燕[10]（2020）在《微生物来源的化合物SIPI-Z3的发酵工艺优化、分离与结构解析》文中进行了进一步梳理随着耐药菌的流行,从微生物代谢产物中寻找新的活性化合物仍然是抗耐药抗生素发现途径之一。实验室保藏一株放线菌,其发酵液具有明显抗革兰氏阳性菌活性,为了研究其抗菌活性的成分,对该菌株进行以下研究:1.通过稀释分离和抗菌活性筛选,从甘油管中获得一株抗菌活性较高的菌株,命名为fxj-01,并作为出发菌株。2.通过HPLC分析fxj-01发酵代谢产物中成分,发现一个含量较高的成分,命名为SIPI-Z3;对其发酵工艺优化,获得最佳发酵培养基配方为:乳糖2%,可溶性淀粉5%,牛肉浸膏2%,酵母提取物2%,磷酸二氢钾0.06%,无水硫酸镁0.015%;在最佳发酵培养基的基础上,进一步优化其发酵培养条件,获得最佳条件为:培养基消前p H 6.2,种龄2d,接种量6%。装液量50ml/250ml,发酵温度32℃,转速250r/min,发酵6天,每间隔一天补充0.5%酵母粉。在最佳发酵工艺条件下,SIPI-Z3的发酵水平比出发工艺提高了124%。3.应用紫外吸收跟踪、阳离子交换树脂提取、大孔吸附树脂分离纯化、脱色等技术方法,从菌株发酵液中分离获得SIPI-Z3化合物样品,HPLC分析其纯度达95%,收率达85%。4.通过测定LC-MS图谱和核磁共振图谱数据,结合文献调研和图谱数据分析,发现该化合物分子量为204,分子式为C11H12N2O2,其碳谱和氢谱数据与色氨酸文献报道数据一致,基本确定SIPI-Z3化合物的结构与色氨酸一致。5.采用传统分类方法,从菌落和菌丝形态、生理生化特性等特征和16S r DNA测序对比,初步判断该菌为荒漠拟孢囊菌（Kibdelosporangium aridum）。本研究首次从荒漠拟孢囊菌株中分离获得色氨酸化合物。
二、中国医药工业公司（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、中国医药工业公司（论文提纲范文）
（1）注射剂用密封件中9种苯胺类防老剂分析研究及其他成分初步研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写说明 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 注射剂用密封件的研究概况 |
| 1.1.1 注射剂用密封件简介 |
| 1.1.2 注射剂用密封件生产工艺 |
| 1.1.3 注射剂用密封件中化学成分及与药品的相容性研究 |
| 1.1.4 相关国内外药典标准 |
| 1.2 苯胺类化合物的研究概况 |
| 1.2.1 苯胺类化合物简介 |
| 1.2.2 苯胺类化合物控制相关标准 |
| 1.2.3 苯胺类化合物的分析方法 |
| 1.3 立题依据 |
| 1.3.1 研究目的与意义 |
| 1.3.2 课题研究内容 |
| 第2章 9种苯胺类防老剂液相色谱分析方法研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 溶液配制 |
| 2.3.2 色谱条件 |
| 2.4 方法学验证 |
| 2.4.1 专属性 |
| 2.4.2 线性与范围 |
| 2.4.3 检测限与定量限 |
| 2.4.4 系统精密度 |
| 2.5 结果与讨论 |
| 2.5.1 色谱条件的选择 |
| 2.5.2 苯胺类防老剂安全风险控制 |
| 2.6 本章小结 |
| 第3章 注射剂用密封件中9种苯胺类防老剂的定量研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 色谱条件 |
| 3.3.2 提取液制备及处理方法 |
| 3.3.3 溶液配制 |
| 3.4 方法学验证及样品测定 |
| 3.4.1 专属性 |
| 3.4.2 溶液稳定性 |
| 3.4.3 回收率 |
| 3.4.4 样品测定 |
| 3.5 结果与讨论 |
| 3.5.1 正己烷提取液前处理方法的选择 |
| 3.5.2 水溶性提取液固相萃取方法的选择 |
| 3.5.3 注射剂用密封件的不同提取液中苯胺类防老剂的结果分析 |
| 3.6 本章小结 |
| 第4章 注射剂用密封件中挥发性及半挥发性成分 GC-MS法的初步定性研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 顶空进样 |
| 4.3.2 直接进样 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 样品制备方法选择 |
| 4.4.2 注射剂用密封件中成分分析 |
| 4.4.3 抗氧剂1135及3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸甲酯的LC-MS法进一步确认分析 |
| 4.5 本章小结 |
| 第5章 全文总结 |
| 参考文献 |
| 对进一步研究工作的设想和建议 |
| 攻读学位期间发表的学术论文、专利申请 |
| 致谢 |
| 附录 |
（2）新型蝶呤类抗肿瘤药物先导化合物的发现与性能评价（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 癌症的现状 |
| 1.1.1 全球癌症现状 |
| 1.1.2 我国癌症现状 |
| 1.2 靶向药物的研究进展 |
| 1.2.1 药物靶点类型 |
| 1.2.2 VEGFR靶点的发现及作用 |
| 1.2.3 VEGF受体类型 |
| 1.2.4 VEGFR抑制剂的抗癌作用 |
| 1.2.5 基于VEGF受体蛋白的药物 |
| 1.2.6 基于化合物结构的VEGFR抑制剂的分类 |
| 1.3 本课题的研究内容 |
| 1.3.1 立题依据 |
| 1.3.2 设计思想 |
| 第二章 羰基蝶呤类衍生物的设计与合成 |
| 2.1 本课题的预期目标 |
| 2.2 目标化合物的设计 |
| 2.2.1 羰基蝶呤类结构母核的设计思路 |
| 2.2.2 羰基蝶呤类母核的侧链修饰 |
| 2.2.3 羰基蝶呤A系列目标化合物的设计 |
| 2.2.4 羰基蝶呤B系列目标化合物的设计 |
| 2.3 目标化合物的合成 |
| 2.3.1 羰基蝶呤A系列目标化合物的合成 |
| 2.3.2 羰基蝶呤B系列目标化合物的合成 |
| 2.4 实验部分 |
| 2.4.1 实验仪器与试剂 |
| 2.4.2 实验步骤 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 目标化合物的生物活性研究 |
| 3.1 实验原理 |
| 3.1.1 细胞毒性原理 |
| 3.1.2 荧光成像原理 |
| 3.2 实验材料与仪器 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 待测细胞的准备 |
| 3.3.2 细胞毒性测试 |
| 3.3.3 化合物荧光测试 |
| 3.3.4 细胞荧光成像实验 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 细胞毒性结果 |
| 3.4.2 化合物荧光测试结果 |
| 3.4.3 细胞荧光成像结果 |
| 3.4.4 目标化合物分子对接结果 |
| 3.4.5 化合物的成药性预测 |
| 3.5 讨论 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 全文总结 |
| 4.1 羰基蝶呤类母核化合物的设计与合成 |
| 4.2 目标化合物的生物活性评价 |
| 4.3 展望 |
| 参考文献 |
| 创新性分析 |
| 攻读学位期间获得的学术论文与专利申请 |
| 致谢 |
| 附录 |
（3）星形孢菌素产生菌的菌种改造及发酵工艺的优化（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写说明 |
| 1 绪论 |
| 1.1 星形孢菌素的生物学活性 |
| 1.2 星形孢菌素的衍生物 |
| 1.2.1 UCN-01 |
| 1.2.2 米哚妥林 |
| 1.3 星形孢菌素的生物合成途径 |
| 1.4 星形孢菌素的研究现状 |
| 1.5 立题依据 |
| 2 星形孢菌素发酵培养工艺的优化 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 菌株 |
| 2.1.2 材料与试剂 |
| 2.1.3 主要仪器设备 |
| 2.1.4 培养基与溶液配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 培养方法 |
| 2.2.2 星形孢菌素的含量测定 |
| 2.2.3 种子培养时间优化 |
| 2.2.4 接种量优化 |
| 2.2.5 碳源优化 |
| 2.2.6 氮源优化 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 种子培养时间的确定 |
| 2.3.2 最佳接种量的确定 |
| 2.3.3 最佳碳源及比例的确定 |
| 2.3.4 最佳氮源及比例的确定 |
| 3 星形孢菌素产生菌的诱变选育 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 菌种 |
| 3.1.2 材料与试剂 |
| 3.1.3 主要仪器设备 |
| 3.1.4 培养基组分 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 培养方法 |
| 3.2.2 星形孢菌素的含量测定 |
| 3.2.3 孢子悬液的制备 |
| 3.2.4 诱变育种 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 紫外诱变 |
| 3.3.2 NTG诱变 |
| 3.3.3 DES诱变 |
| 3.3.4 ARTP诱变 |
| 4 星形孢菌素5L发酵罐的初步研究 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 菌种 |
| 4.1.2 材料与试剂 |
| 4.1.3 主要仪器设备 |
| 4.1.4 培养基组分 |
| 4.1.5 5L发酵罐初始工艺参数 |
| 4.1.6 甘油含量的检测 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 培养温度的影响 |
| 4.2.2 接种量的影响 |
| 4.2.3 补料方式的影响 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 培养温度的确定 |
| 4.3.2 接种量的确定 |
| 4.3.3 补料方式的确定 |
| 5 星形孢菌素产生菌的全基因组测序 |
| 5.1 实验材料 |
| 5.1.1 菌株 |
| 5.1.2 软件列表 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 基因组提取 |
| 5.2.2 基因测序 |
| 5.2.3 基因组装 |
| 5.2.4 基因预测 |
| 5.2.5 基因注释 |
| 5.2.6 次级代谢产物合成基因簇分析 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 基因组信息 |
| 5.3.2 COG功能分类 |
| 5.3.3 KEGG功能分类 |
| 5.3.4 GO功能分类 |
| 5.3.5 次级代谢产物合成基因簇分析 |
| 6 Streptomyces sp.SIPI D-79遗传操作体系的建立 |
| 6.1 实验材料 |
| 6.1.1 菌株及质粒 |
| 6.1.2 培养基组分 |
| 6.1.3 常用试剂的配制 |
| 6.1.4 主要仪器设备 |
| 6.1.5 PCR引物序列 |
| 6.2 实验方法 |
| 6.2.1 安普霉素敏感性的测定 |
| 6.2.2 菌丝体生长曲线的测定 |
| 6.2.3 电转感受态菌丝体的制备 |
| 6.2.4 菌丝体电转化 |
| 6.2.5 最佳电场强度的测定 |
| 6.2.6 最佳细胞浓度的测定 |
| 6.2.7 最佳质粒浓度的测定 |
| 6.2.8 最佳孵化时间的测定 |
| 6.2.9 电转化效率的测定 |
| 6.2.10 重组菌的检测 |
| 6.3 实验结果 |
| 6.3.1 安普霉素敏感性的确定 |
| 6.3.2 菌丝体生长曲线的确定 |
| 6.3.3 最佳电场强度的确定 |
| 6.3.4 最佳细胞浓度的确定 |
| 6.3.5 最佳质粒浓度的确定 |
| 6.3.6 最佳孵化时间的确定 |
| 6.3.7 重组菌的验证 |
| 7 星形孢菌素产生菌的基因改造 |
| 7.1 实验材料 |
| 7.1.1 菌株与质粒 |
| 7.1.2 引物 |
| 7.1.3 材料与试剂 |
| 7.1.4 主要仪器 |
| 7.1.5 培养基与试剂 |
| 7.2 实验方法 |
| 7.2.1 菌株的培养 |
| 7.2.2 星形孢菌素的含量测定 |
| 7.2.3 质粒构建的常规分子操作 |
| 7.2.4 利用CRISPR-TAR方法克隆星形孢菌素生物合成基因簇 |
| 7.2.5 利用同源重组构建pSET152-StaR质粒 |
| 7.3 实验结果 |
| 7.3.1 星形孢菌素生物合成基因簇的克隆与表达 |
| 7.3.2 调控基因staR的克隆与表达 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 对进一步研究工作的设想和建议 |
| 攻读学位期间发表的学术论文、专利申请 |
| 致谢 |
（4）夫西地酸菌种选育及发酵工艺优化（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 FA的概述 |
| 1.2 FA的结构和类似物 |
| 1.3 FA的衍生物 |
| 1.3.1 双键的饱和 |
| 1.3.2 羧基的修饰 |
| 1.3.3 16β-基团的修饰 |
| 1.3.4 A、B和C环侧链的修饰 |
| 1.4 FA的生物活性 |
| 1.5 FA的作用机制 |
| 1.6 FA的生物合成 |
| 1.7 立题依据 |
| 2 FA产生菌的菌种选育 |
| 2.1 材料与仪器 |
| 2.1.1 菌种 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.1.3 主要仪器 |
| 2.2 培养基及试剂配制方法 |
| 2.2.1 培养基 |
| 2.2.2 试剂 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 培养方法 |
| 2.3.2 制备菌悬液 |
| 2.3.3 建立高渗筛选模型 |
| 2.3.4 自然选育 |
| 2.3.5 UV诱变 |
| 2.3.6 NTG诱变 |
| 2.3.7 ARTP诱变 |
| 2.3.8 ~(60)Co-γ诱变 |
| 2.4 实验结果与讨论 |
| 2.4.1 高渗筛选模型试验结果 |
| 2.4.2 自然选育结果 |
| 2.4.3 确定UV诱变条件 |
| 2.4.4 确定NTG诱变条件 |
| 2.4.5 确定ARTP诱变条件 |
| 2.4.6 确定~(60)Co-γ诱变条件 |
| 2.4.7 ZH08-γ-17诱变选育 |
| 2.5 本章小结 |
| 3 FA产生菌发酵工艺优化 |
| 3.1 材料和仪器 |
| 3.1.1 菌种 |
| 3.1.2 主要试剂 |
| 3.1.3 主要仪器 |
| 3.1.4 培养基 |
| 3.2 试验方法 |
| 3.2.1 培养条件的优化 |
| 3.2.2 培养基的优化 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 培养条件的优化 |
| 3.3.2 培养基的优化 |
| 3.4 本章小结 |
| 4 FA 产生菌的分批发酵罐工艺 |
| 4.1 材料与仪器 |
| 4.1.1 菌种 |
| 4.1.2 主要试剂 |
| 4.1.3 主要仪器 |
| 4.1.4 培养基 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 发酵罐初试结果 |
| 4.3.2 对照摇瓶发酵结果 |
| 4.3.3 不同接种量的发酵罐结果 |
| 4.3.4 改善溶氧发酵罐的结果 |
| 4.3.5 补料发酵罐的结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 验证产物 |
| 4.5.1 实验方法 |
| 4.5.2 结果与讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 对进一步研究工作的设想和建议 |
| 攻读学位期间发表的学术论文、专利申请 |
| 致谢 |
（5）重组人血清白蛋白的发酵及纯化工艺研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写说明 |
| 1 绪论 |
| 1.1 人血清白蛋白 |
| 1.1.1 人血清白蛋白的理化性质及机理功能 |
| 1.1.2 人血清白蛋白的应用及市场前景 |
| 1.2 重组人血清白蛋白的分离纯化 |
| 1.2.1 重组人血清白蛋白的表达 |
| 1.2.2 重组人血清白蛋白的分离纯化 |
| 1.3 课题研究的内容和意义 |
| 2 重组人血清白蛋白发酵条件的优化 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 菌株 |
| 2.1.2 实验试剂、溶液与培养基 |
| 2.1.3 实验仪器与设备 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 BMGY与 BSM培养基罐上发酵的对比 |
| 2.2.2 BSM培养基配方的优化 |
| 2.2.3 SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 BMGY与 BSM培养基罐上发酵的对比 |
| 2.3.2 BSM培养基配方的优化 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 3 重组人血清白蛋白的纯化-蓝胶亲和层析,疏水层析和ConA亲和层析 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 实验试剂与溶液 |
| 3.1.2 实验仪器与设备 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 发酵上清液的预处理 |
| 3.2.2 Blue Sepharose亲和层析 |
| 3.2.3 Phenyl Sepharose疏水层析 |
| 3.2.4 HPLC法鉴定产物纯度 |
| 3.2.5 ConA亲和层析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 预处理 |
| 3.3.2 Blue Sepharose亲和层析 |
| 3.3.3 Phenyl Sepharose疏水层析 |
| 3.3.4 HPLC检测目的蛋白纯度 |
| 3.3.5 ConA亲和层析 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 4 重组人血清白蛋白的进一步纯化-免疫亲和层析 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 实验动物及细胞 |
| 4.1.2 实验试剂与溶液 |
| 4.1.3 实验仪器与设备 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 人血清白蛋白单克隆抗体杂交瘤细胞株的建立 |
| 4.2.2 抗体制备 |
| 4.2.3 免疫亲和层析柱的制备 |
| 4.2.4 免疫亲和层析 |
| 4.2.5 间接ELISA法测抗体效价 |
| 4.2.6 免疫印迹法检测抗体特异性 |
| 4.2.7 HPLC检测目的蛋白纯度 |
| 4.2.8 酵母宿主蛋白的检测 |
| 4.2.9 白蛋白最终纯度的计算 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 人血清白蛋白单克隆抗体杂交瘤细胞株的建立 |
| 4.3.2 抗体制备 |
| 4.3.3 免疫亲和层析 |
| 4.3.4 HPLC检测白蛋白纯度 |
| 4.3.5 酵母宿主蛋白的检测 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 创新性分析 |
| 对进一步研究工作的设想和建议 |
| 攻读学位期间发表的学术论文及专利申请 |
| 致谢 |
（6）华蟾素注射液及其单体成分蟾毒灵心脏毒性及其机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩写说明 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 传统中药材蟾酥及相关新型制剂华蟾素注射液的临床不良反应 |
| 1.3 立题依据 |
| 第2章 蟾毒灵心脏毒性体外实验 |
| 2.1 蟾毒灵对诱导型人多能干细胞分化的心肌细胞(hiPSC-CMs)功能的影响 |
| 2.1.1 材料与仪器 |
| 2.1.2 实验方法 |
| 2.1.3 实验结果 |
| 2.1.4 讨论 |
| 2.2 .蟾毒灵对hiPSC-CMS动作电位的影响 |
| 2.2.1 .材料与仪器 |
| 2.2.2 .实验方法 |
| 2.2.3 .实验结果 |
| 2.2.4 .讨论 |
| 2.3 .蟾毒灵对离子通道的影响 |
| 2.3.1 .材料与仪器 |
| 2.3.2 .实验方法 |
| 2.3.3 .实验结果 |
| 2.3.4 .讨论 |
| 第3章 华蟾素注射液心脏毒性体内实验 |
| 3.1 单次静脉注射给予华蟾素注射液对清醒非束缚Beagle犬心血管系统的影响研究 |
| 3.1.1 动物 |
| 3.1.2 试剂与仪器 |
| 3.1.3 实验方法 |
| 3.1.4 实验结果 |
| 3.1.5 讨论 |
| 3.2 SD大鼠静脉注射给予华蟾素注射液二周恢复期二周重复给药毒性实验 |
| 3.2.1 动物 |
| 3.2.2 试剂与仪器 |
| 3.2.3 实验方法 |
| 3.2.4 实验结果 |
| 3.2.5 讨论 |
| 3.3 SD大鼠静脉注射给予华蟾素注射液一周重复给药毒性实验 |
| 3.3.1 动物 |
| 3.3.2 试剂与仪器 |
| 3.3.3 实验方法 |
| 3.3.4 实验结果 |
| 3.3.5 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 创新性分析 |
| 对进一步研究工作的设想和建议 |
| 攻读学位期间发表的学术论文、专利申请 |
| 致谢 |
| 附录 |
（7）PCR技术及质谱法在生化药品动物源性成分鉴定中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写说明 |
| 1.绪论 |
| 1.1 生化药品的定义与代表性药物 |
| 1.2 国内生化药品的发展 |
| 1.3 生化药品质量控制难点 |
| 1.4 生化药品建立种属鉴别方法的必要性 |
| 1.5 课题研究内容和研究目的 |
| 2.种属鉴别在各领域的应用 |
| 2.1 食品中动物源性成分的鉴定 |
| 2.2 动物源中药材的真伪鉴定 |
| 2.3 饲料中动物源性成分的鉴定 |
| 2.4 野生动物制品的种属鉴定 |
| 2.5 皮革制品的种属鉴定 |
| 2.6 细胞种属来源鉴定 |
| 2.7 法医学物证鉴定 |
| 3.基于DNA水平的种属鉴别方法研究 |
| 3.1 常规PCR法 |
| 3.1.1 引言 |
| 3.1.2 仪器与试药 |
| 3.1.3 实验方法 |
| 3.1.4 阳性对照品种属来源的确认 |
| 3.1.5 方法学验证 |
| 3.1.6 实验结果 |
| 3.1.7 讨论 |
| 3.2 限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法 |
| 3.2.1 引言 |
| 3.2.2 仪器与试药 |
| 3.2.3 实验方法 |
| 3.2.4 方法学验证 |
| 3.2.5 实验结果 |
| 3.2.6 讨论 |
| 3.3 多重PCR法 |
| 3.3.1 引言 |
| 3.3.2 仪器与试药 |
| 3.3.3 实验方法 |
| 3.3.4 方法验证 |
| 3.3.5 实验结果 |
| 3.3.6 讨论 |
| 3.4 实时荧光聚合酶链式反应(q-PCR)法 |
| 3.4.1 引言 |
| 3.4.2 仪器与试药 |
| 3.4.3 实验方法 |
| 3.4.4 方法学验证 |
| 3.4.5 实验结果 |
| 3.4.6 讨论 |
| 3.5 DNA条形码分子鉴定法 |
| 3.5.1 引言 |
| 3.5.2 仪器与试药 |
| 3.5.3 实验方法 |
| 3.5.4 实验结果 |
| 3.5.5 讨论 |
| 3.6 本章小结 |
| 4.基于特征肽段分析的质谱鉴定方法 |
| 4.1 血清的种属鉴定 |
| 4.1.1 引言 |
| 4.1.2 仪器与试药 |
| 4.1.3 实验方法 |
| 4.1.4 实验结果 |
| 4.1.5 讨论 |
| 4.2 骨肽注射液中动物源性成分鉴定 |
| 4.2.1 引言 |
| 4.2.2 仪器与试药 |
| 4.2.3 实验方法 |
| 4.2.4 实验结果 |
| 4.2.5 讨论 |
| 4.3 本章小结 |
| 5.全文总结 |
| 参考文献 |
| 对进一步研究工作的设想和建议 |
| 攻读学位期间发表的学术论文、专利申请 |
| 致谢 |
（8）知母多成分的体内外跨膜转运机制与脑部分布研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1、研究背景 |
| 1.1 知母的主要成分与药理药效研究简介 |
| 1.2 知母对阿尔茨海默症的药效研究概况 |
| 1.3 知母有效成分药代动力学及跨膜转运机制研究 |
| 2.本课题的研究内容 |
| 第二章 基于体外Caco-2细胞模型的知母多成分跨膜转运研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 仪器与材料 |
| 2.2.1 材料与试剂 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 知母药材提取 |
| 2.3.2 Caco-2 细胞转运样品中知母多成分LC-MS/MS定量方法的建立 |
| 2.3.3 Caco-2细胞模型的建立与评价 |
| 2.3.4 细胞模型的建立与评价标准 |
| 2.3.5 Caco-2细胞模型功能的验证 |
| 2.3.6 知母多成分对Caco-2细胞毒性实验 |
| 2.3.7 基于Caco-2细胞模型的知母多成分双向转运研究 |
| 2.3.8 参数计算 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 HPLC-MS/MS定量方法的建立与评价 |
| 2.4.2 不同浓度知母成分对细胞活性的影响 |
| 2.4.3 光学显微镜观测结果 |
| 2.4.4 模型细胞跨膜电阻值 |
| 2.4.5 碱性磷酸酶的活力测定 |
| 2.4.6 荧光素钠的通透系数 |
| 2.4.7 罗丹明123转运验证实验 |
| 2.4.8 知母多成分双向转运特性 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 本章小结 |
| 第三章 大鼠体内知母提取物多成分的药代动力学与P-糖蛋白影响研究 |
| 3.1 引言 |
| 第一节 大鼠血浆样品中同时测定知母提取物多成分的LC-MS/MS方法的建立与验证 |
| 3.2 材料与仪器 |
| 3.2.1 药品与试剂 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.2.3 实验动物 |
| 3.2.4 知母药材提取 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 色谱-质谱条件 |
| 3.3.2 标准溶液配制 |
| 3.3.3 血浆样品前处理 |
| 3.3.4 方法学验证 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 方法学验证 |
| 3.5 讨论 |
| 3.5.1 前处理方法优化 |
| 3.5.2 LC-MS/MS条件优化 |
| 3.6 小结 |
| 第二节 大鼠体内知母提取物多成分的药代动力学与P-糖蛋白影响研究 |
| 3.7 药代动力学研究 |
| 3.7.1 给药方案与样品采集 |
| 3.7.2 知母多成分含量测定及药代动力学研究 |
| 3.7.3 统计学处理 |
| 3.7.4 知母多成分的血药浓度和药-时曲线 |
| 3.7.5 知母多成分的药动学参数和统计分析 |
| 3.8 讨论 |
| 3.9 小结 |
| 第四章 知母提取物多成分在大鼠脑部的分布研究 |
| 4.1 引言 |
| 第一节 大鼠脑组织样品中同时测定知母提取物多成分的LC-MS/MS方法的建立与验证 |
| 4.2 材料与仪器 |
| 4.2.1 药品与试剂 |
| 4.2.2 实验仪器 |
| 4.2.3 实验动物 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 标准溶液的配制 |
| 4.3.2 脑组织样品前处理 |
| 4.3.3 LC-MS/MS分析条件 |
| 4.4 方法学验证与结果 |
| 4.4.1 方法的专属性 |
| 4.4.2 定量下限,线性方程及线性范围 |
| 4.4.3 准确度及精密度实验 |
| 4.4.4 提取回收率和基质效应 |
| 4.4.5 稳定性 |
| 第二节 知母提取物多成分在大鼠脑部的分布研究 |
| 4.6 脑组织分布研究 |
| 4.6.1 给药方案与样品采集 |
| 4.6.2 知母多成分的血药浓度和脑组织浓度 |
| 4.6.3 知母多成分的脑血比和统计分析 |
| 4.7 讨论 |
| 4.8 小结 |
| 第五章 全文总结 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
（9）生发、乌发中草药复方的筛选及其药效学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写说明 |
| 1 绪论 |
| 1.1 脱发的治疗研究 |
| 1.1.1 脱发的中医治疗研究 |
| 1.1.2 脱发的西医治疗研究 |
| 1.1.3 脱发动物模型的研究 |
| 1.2 白发的治疗研究 |
| 1.2.1 白发的中医治疗研究 |
| 1.2.2 白发的西医治疗研究 |
| 1.2.3 白发动物模型研究 |
| 1.3 中药凝胶剂研究现状 |
| 1.3.1 凝胶基质及其种类 |
| 1.3.2 溶剂及助溶剂 |
| 1.3.3 保湿剂 |
| 1.3.4 防腐剂 |
| 1.3.5 抗氧化剂 |
| 1.3.6 香精 |
| 1.3.7 透皮促进剂 |
| 1.4 立题依据 |
| 1.5 研究内容 |
| 2 脱发模型建立、复方筛选、制备工艺优化及药效学研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 主要材料与试剂 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.2.3 实验动物 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 抗炎和脱发动物模型的建立 |
| 2.3.2 中药生发复方的筛选 |
| 2.3.3 中药生发复方提取与制剂工艺的优化 |
| 2.3.4 中药生发复方对C57BL/6脱发小鼠的药效学研究 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 抗炎和脱发动物模型的建立 |
| 2.4.2 中药生发复方的筛选 |
| 2.4.3 中药生发复方提取与制剂工艺的优化 |
| 2.4.4 中药生发复方对C57BL/6脱发小鼠的药效学研究 |
| 2.5 本章小结 |
| 3 白发模型建立、复方筛选及药效学研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 主要材料与试剂 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.2.3 实验动物 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 白发动物模型的建立 |
| 3.3.2 中药乌发复方的筛选 |
| 3.3.3 中药乌发复方对C57BL/6白发小鼠的药效学研究 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 白发动物模型的建立 |
| 3.4.2 中药乌发复方的筛选 |
| 3.4.3 中药乌发复方对C57BL/6白发小鼠的药效学研究 |
| 3.5 本章小结 |
| 4 全文总结 |
| 参考文献 |
| 对进一步研究工作的设想和建议 |
| 攻读学位期间发表的学术论文与专利申请 |
| 致谢 |
（10）微生物来源的化合物SIPI-Z3的发酵工艺优化、分离与结构解析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写说明 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 稀有放线菌的简介 |
| 1.2 稀有放线菌的研究情况 |
| 1.2.1 稀有放线菌的种类和分离筛选 |
| 1.2.2 稀有放线菌的中天然产物种类及其应用 |
| 1.2.3 稀有放线菌的天然产物常用的纯化方法 |
| 1.3 微生物法生产L-色氨酸的研究进展 |
| 1.3.1 色氨酸的简述 |
| 1.3.2 色氨酸的生理功能及应用 |
| 1.3.3 微生物法生产色氨酸的方法 |
| 1.4 立题背景、研究思路和意义 |
| 第2章 活性菌株的筛选 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.1.3 实验菌株 |
| 2.1.4 培养基 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 菌株活化 |
| 2.2.2 菌株纯化 |
| 2.2.3 菌株发酵 |
| 2.2.4 发酵液的处理 |
| 2.2.5 检测菌平板的制作 |
| 2.2.6 菌株活性测定 |
| 2.2.7 发酵液活性测定 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 菌株的纯化 |
| 2.3.2 活性测定 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 放线菌菌株fxj-01的发酵工艺优化 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 实验菌株 |
| 3.1.2 初始发酵培养基 |
| 3.1.3 实验试剂 |
| 3.1.4 实验仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 菌株的初始发酵工艺 |
| 3.2.2 发酵培养基的优化 |
| 3.2.3 发酵条件的优化 |
| 3.2.4 相对效价的测定 |
| 3.2.5 发酵工艺验证 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 发酵培养基的优化 |
| 3.3.2 菌株fxj-01培养条件的优化 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 产物SIPI-Z3的分离纯化 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 实验仪器 |
| 4.1.2 实验试剂及材料 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 树脂预处理 |
| 4.2.2 发酵液稳定性的考察 |
| 4.2.3 发酵液预处理方法的对比 |
| 4.2.4 阳离子树脂的吸附实验 |
| 4.2.5 大孔吸附树脂的吸附实验 |
| 4.2.6 脱色脱盐脱酸 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 粗提液稳定性的考察 |
| 4.3.2 发酵液预处理方法的对比 |
| 4.3.3 阳离子树脂的吸附实验 |
| 4.3.4 大孔吸附树脂的吸附实验 |
| 4.3.5 样品的脱色脱盐 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 产物SIPI-Z3的结构鉴定和活性研究 |
| 5.1 实验仪器 |
| 5.2 产物SIPI-Z3的相对分子量确定 |
| 5.3 产物SIPI-Z3的结构解析 |
| 5.4 产物SIPI-Z3生物活性的研究 |
| 5.4.1 实验材料 |
| 5.4.2 实验方法 |
| 5.4.3 实验结果与讨论 |
| 5.5 本章小结 |
| 第6章 菌株fxj-01的分离鉴定 |
| 6.1 实验材料 |
| 6.1.1 实验试剂 |
| 6.1.2 主要器材 |
| 6.2 实验方法 |
| 6.2.1 形态学观察 |
| 6.2.2 菌株16S rDNA的PCR扩增 |
| 6.2.3 序列比对 |
| 6.2.4 菌株生理生化特性实验 |
| 6.3 实验结果 |
| 6.3.1 菌株的形态特征 |
| 6.3.2 菌株的生理生化特征 |
| 6.3.3 分子生物学鉴定 |
| 6.4 本章小结 |
| 第7章 全文总结 |
| 参考文献 |
| 创新性分析 |
| 进一步研究工作的设想和建议 |
| 攻读学位期间发表的学术论文与专利申请 |
| 致谢 |
四、中国医药工业公司（论文参考文献）
- [1]注射剂用密封件中9种苯胺类防老剂分析研究及其他成分初步研究[D]. 谭继华. 中国医药工业研究总院, 2020(06)
- [2]新型蝶呤类抗肿瘤药物先导化合物的发现与性能评价[D]. 胡锦. 中国医药工业研究总院, 2020(06)
- [3]星形孢菌素产生菌的菌种改造及发酵工艺的优化[D]. 张正玉. 中国医药工业研究总院, 2020(08)
- [4]夫西地酸菌种选育及发酵工艺优化[D]. 赵苗苗. 中国医药工业研究总院, 2020(06)
- [5]重组人血清白蛋白的发酵及纯化工艺研究[D]. 许人仁. 中国医药工业研究总院, 2020(06)
- [6]华蟾素注射液及其单体成分蟾毒灵心脏毒性及其机制研究[D]. 李旻. 中国医药工业研究总院, 2020(05)
- [7]PCR技术及质谱法在生化药品动物源性成分鉴定中的应用[D]. 李松播. 中国医药工业研究总院, 2020(06)
- [8]知母多成分的体内外跨膜转运机制与脑部分布研究[D]. 周雯婷. 中国医药工业研究总院, 2020(06)
- [9]生发、乌发中草药复方的筛选及其药效学研究[D]. 刘学. 中国医药工业研究总院, 2020(08)
- [10]微生物来源的化合物SIPI-Z3的发酵工艺优化、分离与结构解析[D]. 张培燕. 中国医药工业研究总院, 2020(06)
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