一、环孢菌素A生理药物动力学模型的参数估计（论文文献综述）
彭颖[1]（2020）在《非重型再生障碍性贫血药物治疗方案有效性和安全性的Meta分析》文中指出[目的]系统评价单用环孢素A（cyclosporin A,CsA）、单用雄激素和CsA联合雄激素三种方案治疗非重型再生障碍性贫血（non-severe aplastic anemia,NSAA）的有效性和安全性,为临床治疗方案的选择提供参考。[方法]计算机检索Cochrane library、EMbase、PubMed、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普及万方数据库,搜集有关CsA和/或雄激素治疗非重型再生障碍性贫血的随机对照试验,检索时限为建库至2019年12月31日。由2名研究者根据制定的纳入排除标准独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,对数据进行统计分析。采用Rev Man 5.3软件制作Meta分析森林图,采用State软件进行敏感性分析,并绘制漏斗图检测发表偏倚。[结果]共纳入50项随机对照试验,共计3427例患者。其中8项为CsA与雄激素对比的研究,37项为CsA联合雄激素与单用雄激素对比的研究,5项为CsA联合雄激素与单用CsA对比的研究。Meta分析结果显示:①CsA vs雄激素:在有效率方面,CsA组治疗NSAA的总有效率、完全缓解率高于雄激素组[RR=1.16,95%C1（1.04,1.28）,P=0.005;RR=1.57,95%Cl（1.23,2.02）,P=0.0003];在血液指标变化方面,CsA组的白细胞、血红蛋白增长程度高于雄激素组[MD=0.74,95%C1（0.33,1.16）,P=0.0004;MD=11.45,95%Cl（1.15,21.76）,P=0.03],但血小板增长程度在两组间无统计学差异[MD=15.71,95%Cl（-1.44,32.86）,P=0.07];在生长因子表达变化方面,CsA组的VEGF表达水平增长程度高于雄激素组[MD=22.12,95%C1（20.20,24.04）,P<0.00001];在不良反应发生率方面,两组的肝损伤、牙龈增生、震颤、多毛症及下肢浮肿的发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。②CsA联合雄激素vs雄激素:在有效率方面,CsA联合雄激素组治疗NSAA的总有效率、完全缓解率高于雄激素组[RR=1.39,95%Cl（1.32,1.47）,P<0.00001;RR=1.91,95%Cl（1.55,2.34）,P<0.00001];起效时间快于雄激素组[MD=-24.50,95%C1（-28.38,-20.62）,P<0.00001];在血液指标变化方面,CsA联合雄激素组的白细胞、血红蛋白、血小板增长程度均高于雄激素组[MD=1.08,95%C1（0.69,1.47）,P<0.00001;MD=16.33,95%C1（14.22,18.45）,P<0.00001;MD=11.30,95%Cl（8.77,13.82）,P<0.00001];在生长因子及受体表达变化方面,CsA联合雄激素组的VEGF、bFGF及bFGFR表达水平的增长程度均高于雄激素组[MD=16.83,95%C1（10.95,22.71）,P<0.00001;MD=0.61,95%C1（0.53,0.69）,P<0.00001;MD=0.70,95%C1（0.66,0.74）,P<0.00001];在不良反应发生率方面,两组的肝损伤、肾损伤、消化道反应、皮肤感觉异常、高血糖、皮疹、色素沉着等不良反应的发生率差异无统计学意义（P>0.05）,但CsA联合雄激素组的牙龈增生、震颤、多毛症、高血压的发生率均高于雄激素组[RR=8.39,95%Cl（4.85,14.51）,P<0.00001;RR=9.94,95%Cl（5.53,17.85）,P<0.00001;RR=6.98,95%C1（3.13,15.18）,P<0.00001;RR=3.24,95%Cl（1.32,7.94）,P=0.01]。③CsA联合雄激素vs CsA:在有效率方面,CsA联合雄激素组治疗NSAA的总有效率、完全缓解率高于CsA组[RR=1.58,95%C1（1.28,1.96）,P<0.0001;RR=1.82,95%C1（1.10,3.01）,P=0.02];在血液指标变化方面,CsA 联合雄激素组的白细胞、血红蛋白、血小板增长程度均高于CsA组[MD=1.32,95%Cl（1.01,1.63）,P<0.00001;MD=5.60,95%Cl（1.49,9.71）,P=0.008;MD=5.60,95%C1（3.68,7.51）,P<0.00001];在生长因子表达变化方面,CsA联合雄激素组的VEGF表达水平增长程度高于CsA组[MD=19.46,95%Cl（17.34,21.58）,P<0.00001];在不良反应发生率方面,两组的肝损伤、震颤、多毛症、血压升高、下肢浮肿的发生率差异无统计学意义（P>0.05）,但CsA联合雄激素组牙龈增生的发生率高于 CsA 组[RR=24.11,95%C1（1.53,380.12）,P=0.02]。[结论]1.CsA联合雄激素与单用CsA或单用雄激素相比,疗效更佳,优先推荐使用CsA联合雄激素治疗NSAA,但应密切关注患者牙龈增生、震颤、多毛症及高血压等不良反应的发生,不良反应不能耐受时可考虑单药治疗。2.单用CsA与单用雄激素相比,单用CsA疗效更佳,安全性相当,故单药治疗时优先推荐使用CsA。受纳入文献方法学质量限制,本研究结论还需更多大样本、多中心的高质量随机对照试验进一步验证。
范小庆[2]（2020）在《黄酮类化合物对药物转运体BCRP和OATP1B1的调控及分子机制研究》文中研究表明I黄酮类化合物对药物转运体BCRP的调控及分子机制黄酮类化合物是一类广泛分布于蔬菜、水果和中草药中的天然产物,具有抗肿瘤,免疫调节,抗炎,抗氧化等众多药理活性。研究报道,黄酮的摄入能促进身体健康,降低癌症和神经退行性疾病发生的风险,但与临床药物合用时也可能引起药物-药物相互作用（Drug-drug interactions,DDI）。在DDI的发生机制中,黄酮类化合物对药物转运体乳腺癌耐药蛋白（Breast cancer resistance protein,BCRP）的调控是其重要原因之一。BCRP是ATP结合盒（ATP binding cassette,ABC）转运蛋白超家族的一个重要亚型,广泛分布于人体的肠道、肝脏、血脑屏障、胎盘屏障等组织中,在药物和外源性毒素的处置中发挥重要作用。通过调控BCRP介导的外排作用,其底物药物的血药浓度、生物利用度和清除率等药代动力学特征会受到影响,引起DDI。此外,肿瘤细胞BCRP的过表达可增加细胞毒药物的外排从而导致药物化疗产生多药耐药（Multi-drugresistance,MDR）,通过抑制BCRP介导的外排作用,可能逆转MDR,恢复肿瘤的化疗敏感性。本研究应用人源化BCRP高表达的稳转细胞株BCRP-MDCKⅡ细胞模型,研究了日常食物和中草药中常见的99种黄酮类化合物对BCRP活性的影响,筛选出对BCRP具有较强抑制活性的黄酮。从细胞水平考查黄酮对BCRP抑制作用的生物学效应。然后应用整体动物模型评价黄酮对米托蒽醌药代动力学特征的影响。通过分子对接模型分析黄酮抑制剂对BCRP产生抑制作用的分子机制。应用药效团模型进一步研究黄酮与BCRP之间的构效关系。为黄酮化合物的结构优化以及预测临床潜在的食物-药物相互作用提供实验依据。具体研究结果如下:1.99 种黄酮类化合物对药物转运体BCRP活性的影响1.1 BCRP-MDCK Ⅱ细胞摄取实验筛选结果表明,11种黄酮对BCRP具有显着的抑制作用（>50%）,包括穗花杉双黄酮,芹菜素,鹰嘴豆芽素A,白杨素,地奥司明,芫花素,金丝桃素,山奈酚,山奈素,甘草查尔酮A和柚皮素,另外有49种黄酮对BCRP的抑制作用较弱（20-50%）,剩下的39种黄酮对BCRP几乎无抑制作用（<20%）。1.2 在BCRP-MDCK Ⅱ细胞中,对抑制率高于50%的化合物进行了抑制强度IC50的测定,结果表明对BCRP抑制活性最强的是穗花杉双黄酮（IC50=4.33μM）,其次是山奈素（IC50=4.73μM）,金丝桃素（IC50=6.64 μM）,山奈酚（IC50=15μM）,地奥司明（IC50=16.65 μM）,柚皮素（IC50=19.41 μM）,白杨素（IC50=20.03 μM）,芹菜素（IC50=23.51 μM）,鹰嘴豆芽素A（IC50=24.13 μM）,甘草查尔酮A（IC50=33.48 μM）和芫花素（IC50=36.64 μM）。2.黄酮类化合物对药物转运体BCRP抑制作用的生物学效应评价2.1 在BCRP-MDCKⅡ细胞中,上述11种黄酮抑制剂和阳性抑制剂KO143均能使多柔比星的细胞毒性增加,细胞存活率降低,其中,白杨素,金丝桃素,甘草查尔酮A和芹菜素作用最为明显,使多柔比星在低浓度（0.025μM）时也具有较强毒性,细胞存活率曲线明显下移。上述结果提示,黄酮抑制剂可能通过抑制BCRP外排作用,减少细胞毒药物的释放,从而增强多柔比星的细胞毒性。2.2 在脑胶质瘤细胞U251、替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）耐药的U251T和T98G细胞中,上述1 1种黄酮抑制剂和阳性抑制剂KO143均能显着增加TMZ在耐药细胞株U251T和T98G中的细胞毒性,其作用明显大于U251。其中甘草查尔酮A和芫花素的作用最为显着,对BCRP的抑制活性>95%,使U251T和T98G细胞的存活率曲线显着下移,在U251T细胞中使TMZ的IC50值从939.9μM分别降到1.22μM和1.31 μM,T98G细胞中使TMZ的IC50值从1385μM分别降到20.7μM和44.92μM。上述结果提示黄酮抑制剂可能通过抑制BCRP来逆转U251T和T98G对TMZ的耐药性。2.3 在SD大鼠体内黄酮抑制剂对BCRP抑制作用的生物学评价结果表明,SD大鼠提前30min 口服上述11种黄酮后,米托蒽醌的AUC0-t与单独给药组相比均不同程度的升高,其中芹菜素,柚皮素,甘草查尔酮A,山奈酚和白杨素使米托蒽醌的AUC0-t升高30.10%～81.97%,强于阳性抑制剂KO143的25.62%。上述结果提示,黄酮抑制剂在SD大鼠体内对BCRP的调控可影响到底物药物米托蒽醌的体内暴露量。3.黄酮类化合物抑制药物转运体BCRP的分子机制和构效关系研究3.1 分子对接技术可从分子水平解释配体分子和受体蛋白之间的作用机制。将黄酮化合物与BCRP结构进行分子对接,结果表明黄酮化合物与BCRP的氨基酸残基Phe439之间形成的Pi-Pi和/或与Val546形成的Pi-Alkyl相互作用可能是黄酮类化合物对BCRP产生较强抑制作用的关键因素,且形成键的数量可能与抑制活性的大小有关,而氢键则对抑制作用影响不大。3.2 黄酮类化合物与BCRP的药效团计算结果表明,黄酮类化合物的核心骨架区域芳香环（B环）是黄酮对药物转运体BCRP产生抑制活性的关键功能团,而5位和7位的氢键受体及4’位的疏水基团会对抑制活性产生重要影响,当这些位置与具有较大空间位阻的基团如葡萄糖结合,黄酮对BCRP的抑制活性会明显减小甚至消失,例如芹菜素和芹菜苷,柚皮素和柚皮苷。药效团模型的构建可初步阐明黄酮类化合物和BCRP之间的构效关系,进一步指导黄酮抑制剂的结构优化。综上所述,本研究应用BCRP高表达的BCRP-MDCKⅡ稳转细胞株,对99种黄酮类化合物进行初步筛选和体内外抑制作用的生物学效应评价,应用分子对接技术初步阐明了黄酮化合物对BCRP产生较强抑制作用的分子机制,药效团模型的构建可初步阐明黄酮类化合物和BCRP之间的构效关系,为指导黄酮类化合物的结构优化,开发高效低毒的BCRP选择性抑制剂来逆转肿瘤多药耐药提供有价值的参考依据。Ⅱ黄酮类化合物对药物转运体OATP1B1的调控及分子机制有机阴离子转运多肽 1B1（Organic anion transporting polypeptides 1B1,OATP1B1）是一种特异性表达于肝细胞基底外侧膜上的摄取转运体,介导多种药物及内源性物质摄取进入肝脏,在底物药物的肝脏暴露和清除方面起着重要的调节作用。OATP1B1的肝脏摄取可能会造成细胞内药物、胆汁成分的积聚,进而引起胆汁淤积及药物性肝损伤（Drug induced liver injury,DILI）。因此开发高效低毒的OATP1B1抑制剂对减轻OATP1B1介导的DILI具有重要意义。黄酮类化合物是一类具有众多药理活性的天然产物,在食物和中草药中广泛分布,具有良好的安全性。但也有研究报道一些黄酮能够通过抑制OATP1B1引起DDI。本研究应用人源化OATP1B1高表达的OATP1B1-HEK293细胞模型,研究了常见食物和中草药中富含的99种黄酮类化合物对OATP1B1活性的影响,筛选出对OATP1B1具有较强抑制活性的黄酮。从细胞水平考查黄酮对OATP1B1抑制作用的生物学效应,然后应用整体动物模型评价黄酮对甲氨蝶呤药代动力学特征的影响。通过波生坦诱导大鼠肝损伤模型评价黄酮的肝保护作用。应用药效团模型进一步研究黄酮与OATP1B1之间的构效关系。为黄酮化合物的结构优化以及预测临床潜在的食物-药物相互作用提供实验依据。具体研究结果如下:1.99种黄酮类化合物对药物转运体OATP1B1活性的影响1.1 OATP1B1-HEK293细胞摄取实验筛选结果表明,8种黄酮对OATP1B1具有显着的抑制作用（>50%）,包括鹰嘴豆芽素A,高车前素,异甘草素,异橙黄酮,山奈酚,甘草查尔酮A,木犀草素和甜橙黄酮,另外有59种黄酮对OATP1B1的抑制作用较弱（20-50%）,剩下的32种黄酮对OATP 1B 1几乎无抑制作用（<20%）。1.2 在OATP1B1-HEK293细胞中,对抑制率高于50%的化合物进行了抑制强度IC50的测定,结果表明对OATP1B1抑制活性最强的是甘草查尔酮A（IC50=7.96 μM）,其次是木犀草素（IC50=22.03 μM）,鹰嘴豆芽素A（IC50=22.28μM）,高车前素（IC50=32.7 μM）,山奈酚（IC50=33.05 μM）,异甘草素（IC50=33.14 μM）,甜橙黄酮（IC50=40.15 μM）和异橙黄酮（IC50=47.48μM）。2.黄酮类化合物对药物转运体OATP1B1抑制作用的生物学效应评价2.1 在OATP1B1-HEK293细胞中,上述8种黄酮抑制剂和阳性抑制剂利福平均能使MTX的细胞毒性减小,细胞存活率上升,其中,木犀草素作用最为明显,使MTX在50-100μM时,OATP1B1-HEK293细胞存活率曲线明显上移。上述结果提示,黄酮抑制剂可能通过抑制OATP1B1摄取作用,减少药物进入细胞,从而降低MTX的细胞毒性。2.2 在SD大鼠体内黄酮抑制剂对OATP1B1抑制作用的生物学评价结果表明,SD大鼠提前30min口服上述8种黄酮后,使MTX的AUC0-t与单独给药组相比升高28.27%-82.71%,弱于阳性抑制剂利福平的208.21%。上述结果提示,黄酮抑制剂在SD大鼠体内对OATP1B1的调控可影响到底物药物MTX的体内暴露量。2.3 在波生坦诱导的SD大鼠肝损伤模型中,上述8种黄酮均能明显降低大鼠血清总胆汁酸（Total Bile Acid,TBA）水平,且使肝内波生坦浓度与单独给药组相比减少7.12%-54.17%。上述结果提示,黄酮抑制剂可能通过抑制OATP1B1摄取作用,减少波生坦摄取进入肝脏,从而发挥保肝作用。3.黄酮类化合物与药物转运体OATP1B1的构效关系研究黄酮类化合物与OATP1B1的药效团计算结果表明,黄酮类化合物4’位和5位的氢键受体及7位的氢键供体是黄酮抑制剂对药物转运体OATP1B1产生抑制活性的关键功能团,当这些位置与具有较大空间位阻的基团如葡萄糖结合,黄酮抑制剂对OATP1B1的抑制强度会明显减小甚至消失,如异甘草素和异甘草苷,山奈酚和山奈苷。药效团模型的构建可初步阐明黄酮类化合物和OATP1B1之间的构效关系,进一步指导黄酮抑制剂的结构优化。综上所述,本研究应用OATP1B1高表达的OATP1B1-HEK293稳转细胞株,对99种黄酮类化合物进行初步筛选和体内外抑制作用的生物学效应评价,并应用大鼠肝损伤模型进一步考察了黄酮化合物的肝保护作用。药效团模型的构建可初步阐明黄酮类化合物和OATP1B1之间的构效关系,为指导黄酮类化合物的结构优化,开发高效低毒的OATP1B1选择性抑制剂来减轻DILI提供有价值的参考依据。Ⅲ银杏叶片对BCRP和OATP1B1底物药物的血浆药代动力学影响银杏叶片是将银杏叶的提取物通过现代药学技术加工制成的片剂,具有活血化瘀通络等功效,目前已广泛用于治疗冠心病稳定型心绞痛、中风等多种疾病。银杏叶片的主要成分之一为银杏黄酮类化合物,包括槲皮素、山奈酚、异鼠李素等,本课题前期研究发现山奈酚对药物转运体BCRP和OATP1B1具有较强的抑制作用,因此有必要进一步探讨富含山奈酚的银杏叶片对BCRP和OATP1B1的影响,更好地指导银杏叶片临床合理用药。本研究选择市售银杏叶片、BCRP的底物米托蒽醌、OATP1B1的底物波生坦以及BCRP和OATP1B1的共同底物氟伐他汀钠,考察了银杏叶片对BCRP或OATP1B1底物药物在大鼠体内药代动力学特性的影响,为银杏叶片的临床合理使用提供参考依据。具体研究结果如下:1.银杏叶片对米托蒽醌在雄性SD大鼠体内药代动力学的影响SD大鼠提前口服阳性抑制剂KO143、山奈酚或银杏叶片后,使米托蒽醌的AUC0-t与单独给药组相比分别升高了34.80%,22.78%和26.63%,上述结果提示,银杏叶片在SD大鼠体内对BCRP的调控可影响到底物药物米托蒽醌的体内暴露量,存在DDI的风险。2.银杏叶片对波生坦在雄性SD大鼠体内药代动力学的影响SD大鼠提前口服阳性抑制剂利福平或山奈酚后,使波生坦的AUC0-t与单独给药组相比分别升高了219.43%和9.56%;而提前口服银杏叶片后,波生坦的AUC0-t下降了56.72%,这可能是银杏叶片中的山奈酚浓度未达到抑制浓度或其它成分产生的不同调控所致。上述结果提示,银杏叶片在SD大鼠体内可减少波生坦的体内暴露量,临床用药需注意剂量调整。3.银杏叶片对氟伐他汀钠在雄性SD大鼠体内药代动力学的影响SD大鼠提前口服阳性抑制剂利福平/KO143或山奈酚后,使氟伐他汀钠的AUC0-t与单独给药组相比分别升高了51.99%,23.02%和5.18%;而提前口服银杏叶片后,氟伐他汀钠的AUC0-t下降了30.75%,这可能是银杏叶片中的山奈酚浓度未达到抑制浓度或其它成分产生的不同调控所致。上述结果提示,银杏叶片在SD大鼠体内可减少氟伐他汀钠的体内暴露量,临床用药需注意剂量调整。综上所述,本研究评价了市售银杏叶片对药物转运体BCRP的底物药物米托蒽醌、OATP1B1的底物药物波生坦以及BCRP和OATP1B1的共同底物药物氟伐他汀钠在大鼠体内药代动力学特征的影响,为临床上银杏叶片与米托蒽醌、波生坦以及氟伐他汀钠的合用提供参考依据。
言方荣,周璐,张倩媛,朱惠红,王菲[3]（2018）在《基于SIMULINK仿真的生理药动学模型研究》文中指出目的:动态描述药物浓度在人体内各组织器官的经时变化,了解药物在人体内的分布情况,为药物作用机制的研究奠定基础。方法:以全氟辛酸和全氟辛烷磺酸为例,使用MATLAB SIMULINK软件,分别建立生理药动学仿真模型,模拟已知的口服给药情况下药物在人体内血液和组织器官的浓度变化,并将模拟结果与实际测得的药物浓度进行分析对照来验证模型的有效性。结果:SIMULINK仿真模型的模拟结果与实测值基本吻合。结论:SIMULINK仿真模型能够正确反映该药物在人体内的变化,对药物的临床研究具有现实意义。
邱蕾[4]（2016）在《环孢素在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究》文中提出目的:（1）分析异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者全血中环孢素A（Cs A）浓度变化的可能影响因素,探讨治疗药物监测对于确保患者合理用药的临床意义。（2）利用NONMEM法,建立异基因造血干细胞移植患者体内环孢素的群体药动学模型,评价个体内及个体间差异,考察病理、生理因素及合并用药对环孢素分布和代谢的影响,为临床实现个体化给药提供参考。方法:（1）收集79例allo-HSCT患者使用环孢素后的临床资料,统计分析Cs A血药浓度和临床表现、生化指标之间的关系。（2）回顾性收集130例异基因造血干细胞移植术患者1436份常规监测的Cs A血药浓度数据。用非线性混合效应模型（NONMEM）法建立PPK模型,并考察性别、年龄、体重、术后时间（POD）、血常规指标、肝肾功能和联合用药等因素对药动学参数的影响。最终模型采用Bootstrap法进行内部验证。结果:（1）79例患者553例次Cs A血药浓度测定结果平均为307.51±169.11ng·ml-1,其中血药浓度在（150-600ng·ml-1）范围内者447例次（80.8%）、低于150ng·ml-1者67例次（12.1%）,高于600ng·ml-1者39例次（7.1%）。初步相关分析结果表明Cs A血药浓度与间接胆红素、血清镁有较强的相关性,与其他生化指标的相关性不明显。（2）群体药动学建立最终模型公式为:CL=11.0*（1+0.0579*（AGE-9.0））*（1+0.206*PPI）*EXP（ETA（1））;V=52.4*（1+0.0140*（WT-32））*EXP（ETA（2））。验证结果显示模型稳定可靠。结论:（1）Cs A血药浓度受多种因素的影响,对allo-HSCT患者进行Cs A浓度监测具有重要的临床意义。（2）用NONMEM法建立Cs A在异基因造血干细胞移植患者体内的PPK模型,该模型稳定可靠,可以为临床个体化给药提供指导。
颜丹丹[5]（2013）在《浅述生理药物动力学模型在兽医领域中的研究进展》文中认为本文介绍了生理药物动力学模型的基本特点及建模步骤,概述了生理药物动力学模型的研究进展,探讨了生理模型在兽医药理学研究中的应用前景。阐述了生理药物动力学模型在兽医研究领域中的重要理论和实践意义。
马琳[6]（2011）在《驻极体和化学促渗剂对环孢菌素A的体外促渗研究》文中进行了进一步梳理经皮给药系统（transdermal drug delivery systems,TDDS）是指在皮肤表面给药,使药物以一定的速率通过皮肤各层,经毛细血管吸收进入体循环产生全身或局部治疗作用的一种新型给药系统。自从1981年第一个经皮给药系统——东莨菪碱经皮吸收贴剂上市以来,随着药物缓释理论、压敏胶材料学、体内药物分析学、生物药剂学及其相关技术的不断进步,利用皮肤作为药物输入体循环的现代经皮给药吸收技术得到飞速发展,它包括物理促渗技术（离子导入、电穿孔、超声、微针、激光和驻极体等）、化学促渗技术（氮酮等各类化学促渗剂）和药剂学方法（微乳、脂质体、纳米粒和前药的应用）等。随着生物技术和遗传工程的发展,蛋白质与多肽类药物的研究与开发已成为医药工业中的一个重要领域,但由于这类药物稳定性差,生物半衰期短,常以多聚体形式存在和不能口服给药等缺点,导致其生物利用度不高,基本局限于注射给药,限制了它的广泛应用。为了减轻患者的身体、心理和经济负担,研究人员正致力于寻找此类药物的非侵袭性（non-invasive）给药方式,即所谓的非注射给药方式。驻极体（Electret）是一类能够长期储存空间电荷和偶极电荷的功能电介质材料。驻极体透皮促渗技术是利用驻极体产生的持续稳定的静电场和微电流使皮肤角质层脂质双分子间形成暂时可逆的通道及拓宽毛囊孔径来实现增加药物通透量的一种经皮给药方法。作为一种安全有效的物理促渗方法,驻极体既具有类似于离子导入法产生的微电流作用于药物,促进离子型药物的经皮吸收,又具有类似于电致孔法的静电效应作用于皮肤的角质层导致诸多新增孔道的形成,有利于药物的经皮渗透,它为离子型药物和大分子多肽类药物的经皮吸收提供了广阔的应用前景。随着驻极体经皮促渗研究的不断深入和蛋白质多肽类大分子药物新剂型研发的迫切需求,自2010年开始驻极体经皮给药研究从分子量小于500Da的模型药物逐渐向分子量大于1000Da的药物扩展。以环孢菌素A（1202.63Da）和胰岛素（5807.69Da）为模型药物,研究驻极体及其制剂对上述两种药物经皮吸收的研究工作已经展开,这为拓展驻极体促渗技术的应用领域开辟了新天地。为了系统研究驻极体对蛋白多肽类药物的促渗效果,考察不同极性和不同表面电位的驻极体及驻极体与化学促渗剂联用的促渗效果,阐明驻极体透皮促渗机理,为研制驻极体蛋白质多肽类药物透皮给药新剂型提供理论和实验依据,本文以环孢菌素A为模型药物,以聚丙烯（polypropylene,PP）薄膜为材料,通过电晕充电技术将聚丙烯制备成不同极性和不同表面电位的驻极体,利用等温表面电位衰减测量研究了PP驻极体的电荷储存稳定性;借助于体外透皮实验和高效液相色谱技术对驻极体与化学促渗剂（氮酮、油酸乙酯和甘油单油酸酯）单独使用和联合使用的促渗效果进行比较研究;通过倒置相差显微镜探讨了驻极体对皮肤微观形态和结构的改变;通过开路热刺激放电和差示量热技术研究了驻极体透皮促渗机制,为后期优化环孢菌素A驻极体贴剂的研制提供理论依据和实验支持。驻极体电荷储存稳定性的研究结果表明: 1)PP驻极体的等效表面电位随时间呈指数规律衰减。2)注极栅压越高,双裸面驻极体的电荷储存稳定性越差。3)PP驻极体具有优异的电荷储存稳定性,适合用于环孢菌素A体外经皮给药研究。利用改良的Franz扩散池和高效液相色谱技术,比较研究了不同极性和不同表面电位驻极体和常用的化学促渗剂（氮酮、油酸乙酯、甘油单油酸酯）对环孢菌素A的透皮吸收规律,并进一步考察了驻极体与化学促渗剂联合使用对环孢菌素A透皮吸收的影响。结果显示:1)正∕负极性驻极体作用离体皮肤24h后,+2000V驻极体、-1000V驻极体对环孢菌素A的累积渗透量最大,分别为9.4083μg/cm2和9.2753μg/cm2,是环孢菌素A自然透皮（对照组）累积渗透量6.2835μg/cm2的1.50倍和1.48倍;+2000V驻极体和-1000V驻极体对环孢菌素A的稳态透皮速率Js分别为0.5364μg/cm2?h和0.4822μg/cm2?h,增渗倍数（相对于对照组（Js=0.3529μg/cm2?h））为1.52和1.37,这说明驻极体对环孢菌素A的经皮给药具有一定的促渗作用。2)与对照组相比,1%氮酮、3%氮酮、5%氮酮、10%甘油单油酸酯和10%油酸乙酯分别作用于皮肤24h,环孢菌素A的稳态透皮速率分别是对照组的6.72倍、2.11倍、1.43倍、7.735倍和14.55倍（即透皮增渗倍数）（P<0.05）,从大到小依次为:10%油酸乙酯>10%甘油单油酸酯>1%氮酮>3%氮酮>5%氮酮;累积渗透量从大到小依次为:10%油酸乙酯>1%氮酮>10%甘油单油酸酯>3%氮酮>5%氮酮。3)不同极性不同表面电位驻极体与不同化学促渗剂联合使用对环孢菌素A经皮促渗24h后,不同的驻极体与3种浓度的氮酮分别联用后均没有表现出协同促渗作用,而±500V驻极体+10%甘油单油酸酯联用组以及±2000V驻极体+10%油酸乙酯联用组促渗效果是各自联用组中最优异的,增渗倍数分别为空白对照组的8.87倍和19.59倍,促渗能力由大到小依次排序为±2000V驻极体+10%油酸乙酯联用组>±500V驻极体+10%甘油单油酸酯联用组（P<0.05）。另外,10%油酸乙酯增渗倍数为14.55倍,与±2000V驻极体+10%油酸乙酯联用组的增渗倍数ER为19.59倍相比有明显差异（P<0.05）,即±2000V驻极体与10%油酸乙酯联用后表现出优越的协同促渗作用。基于驻极体在经皮给药中表现出的良好促渗效果,本文通过倒置相差显微镜观察了经驻极体作用后大鼠皮肤显微形态和结构的改变,以及通过开路热刺激放电技术和差示量热技术探讨了驻极体的透皮促渗机制。倒置相差显微镜观察的结果显示:±1000V驻极体分别作用大鼠皮肤216h过程中,皮肤的显微结构发生了明显改变,主要表现为皮肤角质层变薄,角质层之间连接松散,角质层外层细胞易脱落。正负极性驻极体使大鼠皮肤显微结构的变化趋势基本一致,大鼠皮肤显微结构的变化程度随驻极体作用时间的增加而显着。驻极体通过改变皮肤的屏障功能、增加皮肤的通透性和加快药物的经皮渗透速度,达到促进药物经皮吸收的目的。开路热刺激放电技术（TSD）的研究结果表明:-500V驻极体通过改变皮肤角质层类脂的层状排列和流动性,以及蛋白质的空间结构,调控皮肤的驻极态,从而降低了角质层的屏障功能,疏通了一定的透皮通道,有利于药物的经皮渗透及其驻极体透皮制剂的研发。差示量热技术（DTA）的研究结果表明:±500VPP驻极体、±1000VPP驻极体和±2000V PP驻极体利用外静电场和微电流效应不同程度地改变了大鼠皮肤角质层中层状类脂和蛋白质的空间结构,使脂质从凝胶态向液晶态发生相变,从而增强类脂的流动性和协同性。此外,驻极体使蛋白质发生空间构象的改变,导致肽链从右手螺旋结构转变为垂直伸展并平行排列的肽链结构,为经皮促渗打开了渗透孔道。总体而言,在脂质调控方面,负极性驻极体较正极性驻极体有更强的生物效应,-500V-1000V驻极体的作用效果较明显,并且-500V驻极体在综合调控大鼠皮肤结构方面的效果更优异。在蛋白质结构调控方面,+1000V+2000V驻极体表现出较明显的作用效应。驻极体引起皮肤角质层微观结构的改变具有一定的“电压窗口效应”。本文首次通过体外促渗实验系统研究了不同极性不同表面电位的驻极体、常用化学促渗剂以及不同极性不同表面电位驻极体与化学促渗剂联合使用对环孢菌素A透皮吸收的影响,发现驻极体与化学促渗剂联用对多肽类药物环孢菌素A具有良好的协同促渗作用。倒置相差显微镜和热分析技术的研究结果进一步显示驻极体对皮肤显微结构和驻极态具有显着的调控作用。实验表明:驻极体具有优良的药物透皮吸收促进作用,可作为一种方便有效的促渗方法用于蛋白质多肽类药物经皮给药新剂型的研究。本课题受国家自然科学基金（No.:50977089, 2010-2012）、上海市自然科学基金（No.: 10ZR1437600, 2010-2011）和军队“十一五”国际合作课题（No.:06H022, 1996- 2010）资助。
周慧[7]（2011）在《肾移植和异基因造血干细胞移植术后患者体内环孢素A的群体药动学研究及其临床应用》文中进行了进一步梳理环孢素（cyclosporine）,又名环孢菌素A（cyclospoine A, CsA）,是从真菌的代谢产物中提取的含11个氨基酸的强效免疫抑制剂,临床用于各种器官移植及造血干细胞移植后免疫排异反应的预防和治疗,提高了移植成功率与患者存活率。但CsA治疗窗窄,个体差异较大,毒副作用大,在临床治疗过程中需要根据不同个体情况实施个体化给药方案。制定个体化给药方案,需知道个体药动学参数,经典的药动学方法要求反复多次抽取患者的血样,增加了患者的痛苦,不适宜在临床应用。而群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）把经典药动学模型与统计学模型结合起来,利用大量患者的零散血药浓度数据,采用扩展的最小二乘法原理一步估算出各种群体药动学参数,并定量考察多种因素对药物血药浓度的影响,常用于临床个体化给药设计。目前,CsA群体药动学研究对象大多为肾脏、心脏、肝脏移植及肾病综合症患者,用于造血干细胞移植患者的仅有国外一篇文献报道,从各研究结果发现,不同的疾病类型和不同的种族、人群,所得的结果也各不相同,不适合进行相互推广应用。因此本文分别利用空军总医院肾移植和异基因造血干细胞移植术后患者使用CsA的血药浓度数据,采用NONMEM法建立群体药动学模型,并考察年龄、性别、体重、肝肾功能及联合用药对CsA药动学参数的影响,为制定CsA的个体化给药方案提供参考依据。1.肾移植术后患者口服环孢素A的血药浓度影响因素分析及群体药动学研究回顾性收集62名肾移植术后口服CsA患者常规血药浓度监测数据160个,记录患者性别、年龄、体重、CsA剂量、血药浓度、血生化检验值及联合用药,应用SAS软件（6.04版）对数据进行多元线性回归分析,初步考察影响CsA血药浓度的相关因素,结果显示CsA单位剂量血药浓度与总胆红素（TBil）.用药时间（Time）和年龄（Age）之间存在明显正相关性（P<0.05）。进一步用NONMEM法对数据进行群体药动学分析,建立群体药动学模型,并定量考察上述固定效应对药动学参数的影响。结果显示患者体重（WT）、红细胞压积（HCT）、总胆红素水平（TBIL）对CsA体内清除率有显着性影响。最终模型公式为：CL/F=29.6×[1+0.0104×（WT-60.96）]×[1-1.16×（HCT-0.291）]×[1-0.0132×（TBIL-10.84）]（L/h）;V/F=3.85×WT（L）;Ka=1.28（h-1）（fixed）。CL/F和V/F的个体间变异分别为11.3%和2.2%。用Bootstrap法对模型进行内部验证,结果显示模型稳定可靠。提示,该模型可为临床上肾移植术后CsA个体化给药提供参考依据。2.环孢素A在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究及其临床应用回顾性收集73名异基因造血干细胞移植术后使用环孢素A患者常规血药浓度监测数据281个。用NONMEM法建立群体药动学模型,并考察性别、年龄、体重、肝肾功能及联合用药等固定效应对药动学参数的影响。结果显示,红细胞压积（HCT）、血浆白蛋白水平（ALB）以及联合使用伊曲康唑（ITR）对CsA体内清除率有显着性影响。最终模型公式为：CL=28.2×[1-0.0263×（HCT-26.62）]×[1-0.0289×（ALB-37.63）]×[1-0.146×ITR]（L/h）;V=1080（L）;Ka=1.28 （h-1）（fixed）;F=0.711。CL、V和F的个体间变异分别为21.4%、41.5%和6.07%。用Bootstrap法对模型进行内部验证,结果显示模型稳定可靠。临床应用显示,9名患者CsA血浆浓度的预测值和实测值差值百分比在2.6%～22.46%之间,并且呈良好的线性相关。提示,该模型可用于临床上异基因造血肝细胞移植术后CsA个体化给药方案的设计及血药浓度的预测。
成林杰[8]（2011）在《中药仙茅的生理药动学模型初探》文中研究指明1研究目的：建立仙茅在大鼠体内的生理药动学模型并加以验证,为科学的指导运动员服药以及中药补剂的药代动力学研究提供一定的科学依据。2研究方法：在熬制好中药仙茅的水提物后,对大鼠灌胃给药,按照预定时间采集大鼠血液和组织器官,经处理后用HPLC法测定药物在大鼠血浆和各组织器官的浓度；在计算机上用Matlab/Simulink软件设计仙茅的生理药动学仿真模型,并对仙茅在大鼠体内血液和组织器官的经时浓度变化进行仿真模拟。将实际测得的药物浓度与设计的生理药动学模型模拟的浓度进行分析对照,来验证模型的有效性。3研究小结：3.1研究表明运行仿真模型的模拟值与实测值较为吻合,表明设计的仙茅生理药动学模型较为科学合理,填补了仙茅药代动力学研究中的空白,为其以后的药动学研究提供了一定的科学依据。3.2仙茅入血成分苔黑酚葡萄糖苷主要分布在大鼠的血液、心脏、肺脏、肝脏、肾脏、肌肉（股四头肌）等组织器官,其浓度由大到小为血液>心脏>肺脏>肝脏>肾脏>肌肉（股四头肌）。3.3根据苔黑酚葡萄糖苷药代动力学参数判定其在大鼠体内的药动学过程最佳房室模型为一室模型,药物达峰时间Cmax为120min,半衰期t1/2为69.31min,吸收半衰期t1/2Ka为29.49min。3.4在模型设计过程中忽略药物吸收过程,导致心脏、肾脏等器官的模拟达峰时间比实测达峰时间提前,模型需要进一步的改进和完善。3.5生理药动学模型最主要的参数是血流灌注速率,但在运动状态下机体血液的重新分配会导致血流灌注速率发生明显的变化,从而对模型的运行产生根本的影响。因此运动状态下中药的生理药动学模型研究必定会成为中药药代动力学研究中新的热点及难点。
罗显阳,廖晓萍,刘雅红[9]（2010）在《生理药动学模型及在兽药残留分析中的应用》文中研究指明生理药动学模型是一种模拟机体循环系统的血液流向,将各器官或组织相互联结起来而建立的整体模型,能够准确描述兽药在动物可食性组织的残留消除规律,并可预测休药期。就生理药动学模型及在兽药残留分析中的应用进行综述。
丁焕中,曾振灵[10]（2007）在《生理药动学模型及其在兽医药理学研究中的应用》文中认为生理药动学模型是一种模拟机体循环系统的血液流向,将各器官或组织相互联结起来而建立的整体模型,和经典房室模型与统计矩原理相比,生理模型有其独特的优越性。建立药动学生理模型的主要步骤包括收集资料、设计血流图、建立物质平衡方程组、验证和修订模型。目前,国内外学者已开展了数十种化合物在动物或人体内的生理药动学模型研究。生理模型在开展兽医药动-药效模型研究、指导兽药临床合理应用、指导新兽药的研发、评估兽药残留风险等方面具有良好的应用前景。
二、环孢菌素A生理药物动力学模型的参数估计（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、环孢菌素A生理药物动力学模型的参数估计（论文提纲范文）
（1）非重型再生障碍性贫血药物治疗方案有效性和安全性的Meta分析（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 基于群体药动学的环孢素A个体化给药研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（2）黄酮类化合物对药物转运体BCRP和OATP1B1的调控及分子机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 黄酮类化合物对药物转运体BCRP的调控及分子机制 |
| 前言 |
| 第一节 99种黄酮类化合物对药物转运体BCRP活性的影响 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1. 99种黄酮类化合物对BCRP-MDCKII细胞毒性的测定 |
| 3.2. 99种黄酮类化合物对BCRP转运米托蒽醌活性的影响 |
| 4. 小结 |
| 第二节 黄酮类化合物对药物转运体BCRP抑制作用的生物学效应评价 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1. 黄酮类化合物对多柔比星诱导的细胞毒性的影响 |
| 3.2. 黄酮类化合物对替莫唑胺诱导的细胞毒性的影响 |
| 3.3. 黄酮类化合物对米托蒽醌在雄性SD大鼠体内药代动力学的影响 |
| 4. 小结 |
| 第三节 黄酮类化合物抑制药物转运体BCRP的分子机制和构效关系研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1. 黄酮类化合物与BCRP的分子对接 |
| 3.2. 基于BCRP转运功能的黄酮类化合物药效团计算 |
| 4. 小结 |
| 讨论 |
| 第二章 黄酮类化合物对药物转运体OATP1B1的调控及分子机制 |
| 前言 |
| 第一节 99种黄酮类化合物对药物转运体OATP1B1活性的影响 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1. 99种黄酮类化合物对OATP1B1-HEK293细胞毒性的测定 |
| 3.2. 99种黄酮类化合物对OATP1B1摄取氟伐他汀活性的影响 |
| 4. 小结 |
| 第二节 黄酮类化合物对药物转运体OATP1B1抑制作用的生物学效应评价 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1. 黄酮类化合物对甲氨蝶呤诱导的细胞毒性的影响 |
| 3.2. 黄酮类化合物对甲氨蝶呤在雄性SD大鼠体内药代动力学的影响 |
| 3.3. 黄酮类化合物通过抑制OATP1B1摄取减轻波生坦诱导的肝损伤 |
| 4. 小结 |
| 第三节 黄酮类化合物与药物转运体OATP1B1的构效关系研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 小结 |
| 讨论 |
| 第三章 银杏叶片对BCRP和OATP1B1底物药物的血浆药代动力学影响 |
| 前言 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 银杏叶片对米托蒽醌在雄性SD大鼠体内药代动力学的影响 |
| 3.2 银杏叶片对波生坦在雄性SD大鼠体内药代动力学的影响 |
| 3.3 银杏叶片对氟伐他汀钠在雄性SD大鼠体内药代动力学的影响 |
| 4. 小结 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 甘氨酸生理功能与代谢研究进展 |
| References |
| 附录 |
| 致谢 |
（3）基于SIMULINK仿真的生理药动学模型研究（论文提纲范文）
| 材料与方法 |
| 1资料 |
| 2生理模型的构建 |
| 3模型参数的获得 |
| 4使用MATLAB SIMULINK建立多房室仿真模型 |
| 5模型验证 |
| 6模型灵敏度分析 |
| 结果 |
| 1模型直观分析 |
| 2模型统计验证 |
| 3模型参数灵敏度分析 |
| 4组织器官血药浓度变化预测 |
| 讨论 |
（4）环孢素在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 数据代码解释 |
| 前言 |
| 第一部分 553例次异基因造血干细胞移植受者全血环孢素浓度监测结果分析 |
| 1 研究对象与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 CsA血药浓度测定 |
| 1.3 急性GVHD分级及肝肾毒性指征 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 CsA血药浓度监测结果 |
| 2.2 CsA全血稳态浓度测定值的分布 |
| 2.3 CsA给药剂量与首次血药浓度的关系 |
| 2.4 CsA血药浓度与临床生化指标相关性分析 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二部分 NONMEM法对环孢素在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 治疗方案 |
| 1.3 血样的采集及血药浓度测定 |
| 1.4 实验试剂与仪器 |
| 1.5 数据分析软件 |
| 1.6 数据缺失值处理和变异值处理 |
| 2 群体药动学模型的建立 |
| 2.1 数据文件的建立 |
| 2.2 基础药动学模型的建立 |
| 2.3 群体药动学模型的建立 |
| 2.4 模型的验证 |
| 3 结果 |
| 3.1 患者基本资料 |
| 3.2 数据变量分布情况 |
| 3.3 协变量分析 |
| 3.4 基础结构模型 |
| 3.5 统计学模型 |
| 3.6 全量回归模型 |
| 3.7 最终模型 |
| 3.8 最终模型评估 |
| 3.9 模型验证 |
| 4 图表附录 |
| 5 代码附录 |
| 5.1 附录1：基础结构模型代码 |
| 5.2 附录2：全量回归模型代码 |
| 5.3 附录3：最终模型代码 |
| 5.4 附录4：bootstrap代码 |
| 5.5 附录5：VPC（visual predictive check）代码 |
| 6 讨论 |
| 7 结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 环孢素血药浓度与异基因造血干细胞移植术后移植物抗宿主病预防效果相关性的系统评价 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文目录 |
| 致谢 |
（5）浅述生理药物动力学模型在兽医领域中的研究进展（论文提纲范文）
| 1 生理模型的基本特点及建立过程 |
| 1.1 生理模型的基本特点 |
| 1.2 生理模型的建立步骤 |
| 1.2.1 基本参数的收集 |
| 1.2.2循环血流图的设计 |
| 1.2.3 构建物质平衡方程 |
| 1.2.4 模型的验证和修订 |
| 2 生理模型研究概况 |
| 3 生理模型在兽药残留分析中的应用 |
| 4 生理模型应用前景 |
| 4.1 指导新兽药研究开发 |
| 4.2 食品动物组织中药物残留分析 |
| 4.3 种间外推和种属内推 |
| 4.4 模拟复杂生理过程 |
| 4.5 建立药动学和药效学联合模型 |
（6）驻极体和化学促渗剂对环孢菌素A的体外促渗研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 经皮给药系统 |
| 一、经皮给药系统概述 |
| 二、经皮给药系统的基础 |
| （一） 药物在皮肤内的转运 |
| 1、药物在皮肤内的渗透过程 |
| 2、皮肤的代谢、储库作用和“漏槽”效应 |
| （二） 药物透皮吸收的影响因素 |
| 三、促进药物经皮吸收的方法 |
| （一） 化学促渗技术 |
| （二） 物理促渗技术 |
| （三） 药剂学方法促渗技术 |
| 四、经皮给药系统的应用前景 |
| 第二章 驻极体促渗技术 |
| 一、驻极体促渗技术概述 |
| 二、驻极体促渗技术的发展及成果 |
| 三、驻极体对环孢菌素A 经皮促渗的立题背景 |
| 第三章 驻极体实验方法和电荷储存稳定性研究 |
| 一、驻极体的制备及其电荷稳定性的研究 |
| （一） 电晕充电的基本原理 |
| （二） 表面电位的测量原理 |
| （三） 驻极体电荷储存稳定性考察 |
| 二、热刺激放电技术及其基本原理 |
| 三、差示量热分析技术及其基本原理 |
| 第四章 环孢菌素A 透皮给药的实验技术和方法 |
| 一、仪器和材料 |
| （一） 仪器 |
| （二） 试剂 |
| （三） 背衬材料（驻极体材料） |
| （四） 实验动物 |
| 二、分析方法的建立 |
| （一） 溶液的制备 |
| （二） 色谱条件 |
| （三） 分析方法的确证 |
| 1、专属性考察 |
| 2、标准曲线的建立 |
| 3、准确度（Accuracy）和精密度（Precision）的测定 |
| 三、驻极体和化学促渗剂对环孢菌素A 体外透皮吸收的影响 |
| （一） 鼠皮的处理 |
| （二） 实验分组 |
| （三） 溶液的制备 |
| （四） PP 驻极体的制备 |
| （五） 体外经皮扩散实验方法 |
| （六） 统计方法 |
| （七） 实验结果和讨论 |
| 1、驻极体对环孢菌素A 经皮渗透的影响 |
| 2、化学促渗剂对环孢菌素A 经皮渗透的影响 |
| （1） 不同浓度的氮酮对环孢菌素A 经皮渗透的影响 |
| （2） 不同化学促渗剂对环孢菌素A 经皮渗透的影响 |
| 3、驻极体与化学促渗剂联合使用对环孢菌素A 经皮渗透的影响 |
| （1） 驻极体与甘油单油酸酯联用对环孢菌素A 经皮渗透的影响 |
| （2） 驻极体与油酸乙酯联用对环孢菌素A 经皮渗透的影响 |
| （3） 驻极体与不同浓度氮酮联用对环孢菌素A 经皮促渗的影响 |
| 4、负极性驻极体与不同化学促渗剂具有最佳协同促渗作用的配伍组比较 |
| 四、结论 |
| 第五章 驻极体促进药物透皮吸收机制的研究 |
| 一、仪器与材料 |
| （一） 仪器 |
| （二） 试剂 |
| （三） 材料 |
| （四） 实验动物 |
| 二、实验方法与步骤 |
| （一） 驻极体材料制备 |
| （二） 溶液的配制 |
| （三） 实验步骤 |
| 1、光镜实验步骤 |
| （1） 动物实验 |
| （2） 实验分组 |
| 2.1 空白对照组 |
| 2.2 实验组 |
| 2、热刺激放电法实验步骤 |
| （1） 实验分组 |
| （2） 动物实验 |
| （3） 开路TSD 实验 |
| 3、差热分析法实验步骤 |
| （1） 实验分组 |
| （2） 动物实验 |
| （3） DTA 实验 |
| 三、结果与讨论 |
| （一） ±1000V 驻极体对皮肤形态的影响 |
| 1、结果 |
| （1） 空白对照组与PP 薄膜对照组 |
| （2） +1000V 驻极体实验组 |
| （3） -1000V 驻极体实验组 |
| 2、讨论 |
| （二） -500V 驻极体作用大鼠皮肤的TSD 研究 |
| 1、结果与讨论 |
| （1） 正常大鼠皮肤的热释电效应 |
| （2） -500V 驻极体作用皮肤的TSD 分析 |
| 2、结论 |
| （三） 正负极性驻极体作用于大鼠皮肤的DTA 分析 |
| 1、结果与讨论 |
| （1） 正常大鼠皮肤的DTA 图谱分析 |
| （2） 正极性驻极体对皮肤作用的DTA 图谱分析 |
| （3） 负极性驻极体对皮肤作用的DTA 图谱分析 |
| 2、结论 |
| 四、结论 |
| 第六章 总结和展望 |
| 一、总结 |
| 二、展望 |
| 参考文献 |
| 综述 蛋白多肽类药物经皮给药的物理学方法 |
| 参考文献 |
| 硕士期间发表的论文 |
| 致谢 |
（7）肾移植和异基因造血干细胞移植术后患者体内环孢素A的群体药动学研究及其临床应用（论文提纲范文）
| 英文缩略词 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 肾移植术后患者口服环孢素A的血药浓度影响因素分析及群体药动学研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 对象 |
| 1.2 药品 |
| 1.3 病例入选标准和排除标准 |
| 1.4 血样的采集及测定 |
| 1.5 仪器和软件 |
| 1.6 分析方法 |
| 2 群体药动学模型建立 |
| 2.1 数据文件的建立 |
| 2.2 基础模型的选择 |
| 2.3 随机效应模型的选择 |
| 2.4. 固定效应因素的引入方式 |
| 2.5 逐步回归法建立全量回归模型 |
| 2.6 逆向剔除法建立最终模型 |
| 2.7 模型的验证 |
| 3 结果 |
| 3.1 多元线性回归分析结果 |
| 3.2 CsA基础模型 |
| 3.3 固定效应因素全面考察过程 |
| 3.4 CsA的全量回归模型 |
| 3.5 CsA最终模型 |
| 3.6 最终模型评价 |
| 3.7 模型验证 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分 环孢素A在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究及其临床应用 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 对象 |
| 1.2 药品及给药方法 |
| 1.3 病例入选标准和排除标准 |
| 1.4 血样的采集及测定 |
| 1.5 仪器和软件 |
| 2 群体药动学模型建立 |
| 2.1 数据文件的建立 |
| 2.2 基础模型的选择 |
| 2.3 随机效应模型的选择 |
| 2.4 逐步回归法建立全量回归模型 |
| 2.5 逆向剔除法建立建立最终模型 |
| 2.6 模型的验证 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 基础模型的选择及参数估算 |
| 3.2 全量回归模型 |
| 3.3 CsA群体药动学最终模型 |
| 3.4 最终模型评价 |
| 3.5 模型验证 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 环孢素A群体药动学的研究现状 |
| 参考文献(综述部分) |
| 附表 |
| 科学学位硕士学位申请者审核材料清单 |
（8）中药仙茅的生理药动学模型初探（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 选题依据 |
| 2 文献综述 |
| 2.1 仙茅的研究进展 |
| 2.2 生理药动学模型研究进展 |
| 2.3 生理药动学模型在中药药代动力学研究中的应用前景 |
| 3 实验对象与方法 |
| 3.1 实验对象 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 实验药品和实验仪器 |
| 3.2.2 实验设计 |
| 3.2.3 实验过程 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 苔黑酚葡萄糖苷含量测定的标准曲线 |
| 4.2 苔黑酚葡萄糖苷含量 |
| 4.3 测定样本浓度的标准曲线 |
| 4.4 血药、组织药物浓度 |
| 4.4.1 静脉血药浓度(ng/ml) |
| 4.4.2 肺脏药物浓度(ng/ml) |
| 4.4.3 肝脏药物浓度(ng/ml) |
| 4.4.4 肌肉药物浓度(ng/ml) |
| 4.4.5 肾脏药物浓度(ng/ml) |
| 4.4.6 心脏药物浓度(ng/ml) |
| 4.5 药时浓度曲线的药代动力学参数 |
| 4.5.1 静脉血药代动力学参数 |
| 4.5.2 肺脏药代动力学参数 |
| 4.5.3 肝脏药代动力学参数 |
| 4.5.4 肌肉药代动力学参数 |
| 4.5.5 肾脏药代动力学参数 |
| 4.5.6 心脏药代动力学参数 |
| 4.6 生理药动学模型参数 |
| 4.6.1 血浆蛋白结合率 |
| 4.6.2 药物组织/血液分配系数K |
| 4.6.3 模型中各器官的生理参数 |
| 4.6.4 动脉血药物浓度 |
| 4.7 子系统(器官模型) |
| 4.8 仙茅整体生理药动学模型 |
| 4.9 生理药动学模型中的模拟结果 |
| 4.9.1 静脉血药时数据 |
| 4.9.2 肺脏药时数据 |
| 4.9.3 肝脏药时数据 |
| 4.9.4 肌肉药时数据 |
| 4.9.5 肾脏药时数据 |
| 4.9.6 心脏药时数据 |
| 5 分析讨论 |
| 5.1 仙茅水提物在大鼠体内的药动学研究 |
| 5.1.1 仙茅水提物的入血成分 |
| 5.1.2 苔黑酚葡萄糖苷的血浆蛋白结合率 |
| 5.1.3 苔黑酚葡萄糖苷在大鼠体内的分布 |
| 5.1.4 苔黑酚葡萄糖苷的药动学参数 |
| 5.2 仙茅生理药动学模型的设计研究 |
| 5.2.1 整体模型和循环血流图的设计 |
| 5.2.2 微分方程的设计以及在Matlab/Simulink中的实现 |
| 5.3 实验实测数据与模型模拟数据的对照分析 |
| 6 结论 |
| 7 参考文献 |
| 在校期间发表的文章 |
| 致谢 |
（9）生理药动学模型及在兽药残留分析中的应用（论文提纲范文）
| 1 生理模型的优缺点 |
| 1.1 优点 |
| 1.2 缺点 |
| 2 生理模型的建模步骤 |
| 2.1 资料收集 |
| 2.2 模型图设计 |
| 2.3 列出物质平衡方程 |
| 2.4 模型校验和修订 |
| 3 生理模型的研究概况 |
| 4 生理模型在兽药残留分析中的应用 |
| 5 结语 |
（10）生理药动学模型及其在兽医药理学研究中的应用（论文提纲范文）
| 1 生理模型的基本特点和建立 |
| 1.1 生理模型的基本特点 |
| 1.2 生理模型的建立 |
| 1.2.1 资料的收集 |
| 1.2.2 血流图的设计 |
| 1.2.3 建立物质平衡方程 |
| 1.2.4 模型的验证和修订 |
| 1.2.5 模型建立和拟合的计算机软件 |
| 2 生理药动学的国内外研究概况 |
| 3 兽医生理药动学模型研究的应用前景 |
| 3.1 合理指导临床用药 |
| 3.2 指导新药研究开发 |
| 3.3 食品动物组织中药物残留的风险评估 |
| 3.4 建立药动学和药效学联合模型 |
| 3.5 进行药动学参数种间外推和种属内推 |
| 3.6 生态环境中的危险性评估 |
四、环孢菌素A生理药物动力学模型的参数估计（论文参考文献）
- [1]非重型再生障碍性贫血药物治疗方案有效性和安全性的Meta分析[D]. 彭颖. 昆明医科大学, 2020(02)
- [2]黄酮类化合物对药物转运体BCRP和OATP1B1的调控及分子机制研究[D]. 范小庆. 北京协和医学院, 2020(05)
- [3]基于SIMULINK仿真的生理药动学模型研究[J]. 言方荣,周璐,张倩媛,朱惠红,王菲. 中国新药杂志, 2018(13)
- [4]环孢素在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究[D]. 邱蕾. 安徽中医药大学, 2016(03)
- [5]浅述生理药物动力学模型在兽医领域中的研究进展[J]. 颜丹丹. 中国动物检疫, 2013(03)
- [6]驻极体和化学促渗剂对环孢菌素A的体外促渗研究[D]. 马琳. 第二军医大学, 2011(09)
- [7]肾移植和异基因造血干细胞移植术后患者体内环孢素A的群体药动学研究及其临床应用[D]. 周慧. 安徽医科大学, 2011(11)
- [8]中药仙茅的生理药动学模型初探[D]. 成林杰. 曲阜师范大学, 2011(10)
- [9]生理药动学模型及在兽药残留分析中的应用[J]. 罗显阳,廖晓萍,刘雅红. 广东农业科学, 2010(10)
- [10]生理药动学模型及其在兽医药理学研究中的应用[J]. 丁焕中,曾振灵. 动物医学进展, 2007(09)