一、过氧化物酶体增殖物激活受体与动脉粥样硬化（论文文献综述）
王秋丽,张瑞英[1]（2022）在《PPARα在心血管疾病中作用机制的研究进展》文中研究指明过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs）有3种类型:过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptorsα,PPARα）,过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（Wperoxisome proliferator-activated receptorsβ/δ,PPARβ/δ）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorsγ,PPARγ）。PPARα主要表达于肝、心肌、肾及骨骼肌等组织中。PPARα在心血管系统中可表达于内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和心肌细胞。PPARα广泛参与体内能量代谢、氧化应激、炎症等多种生物活动,影响心血管疾病的发生发展。PPARα与动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死及心力衰竭等疾病密切相关。
朱安娜[2]（2021）在《基于网络药理学探究麻黄附子细辛汤治疗病态窦房结综合征的显效成分和作用机制》文中研究表明目的:基于网络药理学研究方法,探究麻黄附子细辛汤治疗病态窦房结综合征的显效成分和作用机制。方法:（1）通过TCMSP数据库及查阅文献搜集整理麻黄附子细辛汤化学成分及相关潜在靶点信息,对未搜集到靶点的成分应用Swiss Target Prediction数据库预测补充,综合得到麻黄附子细辛汤化学成分及潜在靶点数据集;（2）于Gene Cards数据库筛选得到病态窦房结综合征相关靶点,整理得到病态窦房结综合征相关的疾病靶点数据集;（3）利用Cytoscape软件展示中药、化学成分和疾病靶点间的关系,构建“麻黄附子细辛汤药物-化学成分-靶点-病态窦房结综合征”生物网络,通过Cyto NCA拓扑分析,得到麻黄附子细辛汤治疗病态窦房结综合征的显效成分及相关靶点;（4）应用Ledock软件进行分子对接验证关键化学成分与核心靶点结合的可靠性;（5）利用DAVID、Metascape数据库,分别对作用靶点进行GO功能注释和KEGG通路富集分析,预测麻黄附子细辛汤治疗病态窦房结综合征的作用机制。结果:（1）通过对麻黄附子细辛汤作用于病态窦房结综合征相关靶点的生物网络进行分析,预测得到麻黄附子细辛汤治疗病态窦房结综合征的199个显效成分,包括芦丁、去甲乌药碱、β-细辛醚等;（2）由拓扑分析得到网络中木犀草素、准葛尔乌头碱、山奈酚等10个关键化学成分及ADRB2、SCN5A、AR等10个核心靶点;（3）经分子对接证实了除外KCNH2的9个核心靶点与关键化学成分都具有较强结合活性,佐证了关键化学成分与核心靶点的可靠性;（4）通过GO功能注释和KEGG通路富集分析,推测麻黄附子细辛汤治疗SSS的作用机制可能为:（1）调节细胞因子活性,抑制甚逆转心肌纤维化,改善SSS发生的病理基础;（2）调节细胞对炎性刺激、缺氧、老化的反应,保护心肌细胞,减轻窦房结及其周围组织的功能单位损伤;（3）调控蛋白质活力和细胞对机械刺激的反应,诱导质膜受体表达,增强窦房结细胞“钙钟”“膜钟”活性,扩张血管,促进窦房结细胞电生理活动正常,改善心律失常和组织器官血流灌注不足症状;（4）影响可能导致SSS发生的相关疾病,限制多疾病对SSS发生的诱导、加重。结论:本研究通过对麻黄附子细辛汤治疗病态窦房结综合征的网络药理学分析及分子对接验证,初步预测了麻黄附子细辛汤治疗病态窦房结综合征的显效成分和作用机制,为麻黄附子细辛汤的临床应用提供了分子生物学层面的理论支持,为其治疗SSS作用机制的深入研究和复方的二次开发提供了一定量的参考信息。
连宁芳[3]（2021）在《过氧化物酶体增殖物激活受体γ在间歇低氧相关血管内皮损伤中的作用及机制研究》文中研究说明目的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的慢性呼吸道疾病,以慢性间歇低氧（CIH）为主要的病理生理学特征。心血管系统损害是OSA常见的并发症之一,而血管内皮功能损伤是其重要病因。明确CIH相关血管内皮损伤的机制,对OSA相关心血管系统损害的防治有着重要的意义。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是重要的转录因子,可以通过调节血管氧化应激及炎症而调节血管功能;较少研究关注PPARγ在CIH诱导的内皮功能障碍中的作用。该研究的目的:（1）运用定量蛋白组学技术寻找CIH相关血管内皮损伤的关键蛋白;（2）研究在间歇低氧（IH）模式下,PPARγ在血管内皮细胞损伤中的作用;（3）研究IH模式下,PPARγ与mi R-130a-3p的相互作用以及mi R-130a-3p在IH条件下对血管内皮损伤的调节作用。（4）研究IH模式下,PPARγ对线粒体功能的作用及IH条件下线粒体功能在血管内皮细胞损伤中的作用。方法1、CIH致大鼠动脉损伤差异表达蛋白的筛选及生物信息学分析:首先构建CIH致动脉损伤的大鼠动物模型,使用串联质谱仪（TMT）标记的定量蛋白组学技术,筛选差异表达的蛋白质,并行GO分析、KEGG分析等生物信息学分析。筛选出的关键蛋白PPARγ后,用Western blot方法验证。2、PPARγ调控IH相关血管内皮细胞损伤的功能研究:分别以大鼠动脉内皮细胞（RAOECs）和人脐静脉内皮细胞为研究对象（HUVECs）,实验分组为常氧对照组（Control组）,间歇低氧组（IH组）和间歇低氧+罗格列酮组（IH+Rosiglitazone组）。Cell Counting Kit-8（CCK-8）实验检测各组细胞活力,RT-q PCR法检测各组PPARγm RNA,Ed U（5-ethynyl-2’-deoxyuridine）-594法检测各组细胞增殖能力,Western blot技术检测各组凋亡相关蛋白的表达水平及PPARγ蛋白水平,FITC+PI双染流式细胞学检测各组细胞凋亡率。3、PPARγ调控IH相关血管内皮细胞损伤的机制研究:首先,运用生物信息学预测及双荧光素酶报告基因试验寻找并证实PPARγ上游的调控mi RNA,验证mi R-130a-3p在IH诱导的HUVECs损伤中的作用及潜在机制。4.通过活性氧、线粒体膜电位水平检测和线粒体分裂融合蛋白检测明确IH对HUVECs线粒体功能的损伤。同时给予线粒体特异性抗氧化剂mito-Tempo及敲减PPARγ,观察IH模式下,HUVECs线粒体功能变化,细胞活力,细胞增殖能力、凋亡率及凋亡蛋白的改变。结果1、本研究比较了CIH组大鼠和常氧对照组大鼠动脉组织的差异表达蛋白,在可定量的3593个蛋白中,以差异倍数为1.5倍（CIH vs.常氧）为界值时,468个差异表达蛋白下调,92个差异表达蛋白上调。GO分析和KEGG分析等结果表明差异表达的蛋白主要富集在能量代谢和脂代谢途径。PPARγ在CIH组大鼠动脉组织中表达显着下调,fold change值为0.132,P=0.002。Western blot检测结果也提示蛋白PPARγ在CIH组大鼠动脉组织中和动脉内皮细胞中表达显着减低（p均<0.05）。2、在RAOECs和HUVECs细胞模型中,与常氧对照组比较,IH组PPARγm RNA和蛋白表达均减少,伴随细胞活力减低,增殖阳性的细胞比例减少,促凋亡蛋白表达增多,抗凋亡蛋白表达减少,细胞凋亡率增高（p均<0.05）;与IH组相比,IH+罗格列酮组PPARγm RNA和蛋白表达增多,细胞活力改善,增殖阳性的细胞比例增多,凋亡率下降,促凋亡蛋白表达减少,抗凋亡蛋白表达增多（p均<0.05）。3、生物信息学预测显示,mi R-130a-3p的种子序列与PPARγ3’UTR的位点完全互补配对,提示PPARγ可能是mi R-130a-3p的下游的靶基因;双荧光素酶报告基因实验结果发现,野生型PPARγ组,转染mi R-130a-3p人工化合物mimics的荧光素酶活力明显低于转染mimics NC组;而在突变型PPARγ组中,转染后荧光素酶活力无明显差异。将mi R-130a-3p抑制剂,PPARγ抑制剂等化合物利用脂质体法瞬时转染到HUVECs中,结果显示,抑制PPARγ的表达可部分逆转mi R-130a-3p对HUVECs的细胞活力,增殖阳性细胞比例和细胞凋亡的影响（p均<0.05）。4、与对照组比较,IH组HUVECs细胞内线粒体膜电位减低,ROS荧光信号增强,线粒体分裂蛋白表达增多（p均<0.05）。将线粒体特异性抗氧化剂,PPARγ抑制剂转染HUVECs,结果显示:抑制PPARγ的表达可调节线粒体功能而影响HUVECs的细胞活力,增殖阳性细胞比例和细胞凋亡（p均<0.05）。结论1、CIH可以引起大鼠动脉内皮损伤,蛋白表达谱改变。能量代谢,脂质代谢和PPAR通路,可能参与CIH相关动脉损伤。蛋白PPARγ在CIH的动脉内皮细胞中表达减少。2、PPARγ激动剂罗格列酮可减轻IH诱导的血管内皮细胞损伤。3、mi R-130a-3p通过靶向调节PPARγ的表达来介导IH诱导的血管内皮细胞损伤。4、PPARγ对IH相关血管内皮细胞损伤的调节与线粒体功能改变相关。
李特[4]（2021）在《Phactr1缺乏通过促进M1巨噬细胞极化和泡沫细胞形成促进动脉粥样硬化进展》文中研究指明背景:目前部分研究提示磷酸酶肌动蛋白调控因子1（Phactr1）的遗传变异与动脉粥样硬化性心血管疾病相关,然而Phactr1是如何影响动脉粥样硬化的进展以及其相关机制尚未明确,需要进行深入研究及探讨。因此,明确Phactr1的作用机制及其影响将促进我们对动脉粥样硬化的进一步理解,根据相关研究结果,可能会发现治疗动脉粥样硬化疾病的新靶点。基于上述原因,深入研究其作用机制是一项具有重要临床意义的课题。目的:深入了解Phactr1在斑块稳定性中的作用,探讨Phactr1在动脉粥样硬化中潜在的作用机制,在Phactr1缺陷小鼠中对ox-LDL诱导的巨噬细胞极化,炎症反应和泡沫细胞形成进行研究。方法:应用Apoe基因敲除小鼠(Apoe-/-)、Phactr1全基因敲除小鼠(Phactr1-/-)、Apoe和Phactr1双基因敲除小鼠(Phactr1-/-Apoe-/-,DKO)及KLF4δMC过表达、Apoe、Phactr1基因敲除小鼠(KLF4δMC/Phactr1-/-Apoe-/-)建立动脉硬化模型,给予八周大雄性DKO和Apoe-/-小鼠高脂饮食（16%的脂肪和1.3%的胆固醇）,持续16周,对总甘油三酯（TG）,总胆固醇（TC）,低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）进行测定。对小鼠血管组织进行染色后评估细胞内脂质含量、斑块的形态、斑块的负荷、坏死面积以及纤维帽厚度。通过定量RT-PCR检测小鼠巨噬细胞中Phactr1 m RNA的表达。通过定量RT-PCR及ELISA分析对小鼠炎症反应程度（TNF-α和IL-6）进行评估。通过BM移植策略评估造血Phactr1缺乏对动脉硬化的影响。通过定量RT-PCR对TNF-α、IL-6、Arg1、CD206及KLF4的表达进行检测。同时,我们应用免疫印迹和定量分析检测LOX-1,SR-A,CD36,ABCA1、ABCG1及KLF4的蛋白质表达情况。用免疫印迹分析p38MAPK和CREB的磷酸化情况。通过双重荧光素酶报告基因测定系统对CREB反应元件的荧光素酶活性进行检测。结果:（1）Phactr1荧光强度在晚期动脉粥样硬化斑块中较强,并且主要在Mac2阳性细胞中表达,晚期病变的Apoe-/-小鼠Phactr1表达增加,而正常饮食的Apoe-/-小鼠Phactr1的表达实际上较低。（P<0.05）（2）高脂饮食16周后,Phactr1+/+和Phactr1-/-小鼠的体重和食物摄入量没有差异。高脂饮食的Apoe-/-小鼠血浆中TC,TG和LDL-C含量较高,Phactr1-/-Apoe-/-小鼠的血脂水平与Apoe-/-小鼠相当。（P<0.05）（3）主动脉窦横截面上的油红O染色显示,Phactr1-/-Apoe-/-小鼠的动脉粥样硬化斑块比Apoe-/-小鼠的动脉粥样硬化斑块更显着。Phactr1-/-Apoe-/-小鼠坏死核区域更大,纤维帽更薄,巨噬细胞堆积更多。Phactr1缺乏导致Apoe-/-小鼠主动脉窦动脉粥样硬化斑块中胶原蛋白的积累明显减少。（P<0.05）（4）Phactr1-/-Apoe-/-小鼠主动脉中TNF-α和IL-6含量更高,血浆中TNF-α和IL-6水平也升高。（P<0.05）（5）与移植了Apoe-/-BM细胞的Apoe-/-小鼠相比,移植Phactr1-/-Apoe-/-BM细胞的Apoe-/-小鼠的斑块更显着。富含脂质的坏死核的面积显着增加,纤维帽厚度相应减少,巨噬细胞负荷增加。（P<0.05）（6）移植Phactr1-/-Apoe-/-BM细胞的Apoe-/-小鼠,主动脉中TNF-α和IL-6的表达显着增加,血浆TNF-α和IL-6的水平升高。（P<0.05）（7）在存在ox-LDL的情况下,Phactr1的表达上调并在12小时达到峰值。ox-LDL至少部分通过Lox-1/NF-κB途径诱导巨噬细胞中Phactr1表达。（8）Phactr1的缺失显着促进BMDMs中M1巨噬细胞标志物如TNF-α和IL-6的表达,而M2表型标记物如Arg1和CD206的表达则显着降低。Phactr1-/-BMDMs中,M1巨噬细胞比例增加,而M2巨噬细胞比例则受到抑制。（P<0.05）（9）与Phactr1+/+BMDMs相比,Phactr1-/-BMDMs中的致动脉粥样硬化细胞因子水平更高,包括TNF-α,IL-6,RANTES,CCL2,IL-1β,IFN-γ以及M-CSF。Phactr1的沉默增强了ox-LDL诱导的这些细胞因子的表达。（P<0.05）（10）与Phactr1+/+BMDMs相比,Phactr1的缺失导致细胞内脂质含量显着增加。Phactr1-/-BMDMs中细胞内胆固醇含量明显高于Phactr1+/+BMDMs中的胆固醇水平。（P<0.05）（11）与Phactr1+/+BMDMs相比,Phactr1基因敲除导致BMDMs中LOX-1,SR-A和CD36的水平升高,而Phactr1基因敲除对ABCA1和ABCG1的表达没有明显影响。（P<0.05）（12）Phactr1和CREB在BMDM中直接相互作用。Phactr1和CREB之间的直接相互作用通过Flag-Phactr1和HA-CREB共转染的HEK293T细胞免疫共沉淀进一步证实。Phactr1过表达可增强CREB反应元件的活性。（P<0.05）（13）Phactr1-/-BMDMs中KLF4的表达降低。使用CREB抗体在KLF4启动子上进行的Ch IP-q PCR表明Phactr1敲除降低了CREB对BMDMs中KLF4启动子（片段1内的CREB结合基序）的结合。Phactr1过表达后HEK293T细胞中KLF4的转录活性显着增强。（P<0.05）（14）通过转导KLF4腺病毒（Ad-KLF4）来过表达KLF4可减少因Phactr1缺失诱导的M1表型标志物的表达,恢复M2表型标志物的表达。（P<0.05）（15）在Phactr1缺陷的BMDM中,KLF4过表达减轻了清道夫受体Lox-1,CD36和SR-A的增加趋势。（P<0.05）（16）KLF4上调显着降低了Phactr1-/-BMDM中细胞内胆固醇的含量。Ad-KLF4上调可减少因Phactr1缺乏所致的泡沫细胞的形成。油红色O染色区域的测量结果显示,与接受Phactr1-/-Apoe-/-BM的DKO(Phactr1-/-Apoe-/-)小鼠相比,接受KLF4δMC/Phactr1-/-Apoe-/-BM细胞的DKO小鼠斑块面积明显减少。（P<0.05）结论:（1）在小鼠动脉粥样硬化形成过程中巨噬细胞Phactr1表达增加。（2）Phactr1可抑制M1促炎表型,其减少可促进向易损斑块表型发展的速度,Phactr1可延缓动脉粥样硬化的进展。（3）Phactr1是巨噬细胞介导炎症、巨噬细胞极化以及泡沫细胞形成的关键因素。（4）KLF4过表达能够部分抵消因Phactr1缺乏对动脉粥样硬化斑块的加剧作用。
赵丹[5]（2021）在《TL1A通过调控血管平滑肌细胞表型抑制apoE缺失小鼠动脉粥样硬化的发生发展》文中指出肿瘤坏死因子配体相关分子1A（TNF ligand-related molecule 1A,TL1A）是一种血管内皮细胞生长抑制因子,不仅能够抑制新生血管形成和肿瘤发生,而且在人主动脉斑块处高表达。载脂蛋白E（apolipoprotein E,apoE）基因缺失会导致高胆固醇血症和动脉粥样硬化。在本论文中,我们明确了TL1A在apoE敲除(apoE-/-)小鼠动脉粥样硬化发生发展中的保护作用及潜在分子机制。我们将apoE-/-小鼠随机分成2组,喂食促动脉粥样硬化的高脂食物（21%脂肪,0.5%胆固醇）,同时腹腔注射TL1A重组蛋白。12周后结束实验,收集小鼠的主动脉、血清和肝脏样本,用于检测动脉粥样硬化、脂肪肝和相关分子的表达。在体外实验中,我们使用小鼠腹腔巨噬细胞、人源主动脉血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）和人源肝癌细胞系Hep G2细胞探究TL1A影响动脉粥样硬化的分子机制。实验结果发现TL1A处理显着减少了动脉粥样硬化斑块面积并增强了斑块的稳定性。机制上,TL1A通过激活三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1）、ABCG1表达和胆固醇逆转运,并以肝X受体（liver X receptor,LXR）依赖的方式抑制来源于VSMC的泡沫细胞形成,但不能抑制巨噬细胞来源的泡沫细胞形成。与此同时,TL1A通过激活平滑肌细胞收缩表型标志物α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）、平滑肌蛋白22α（smooth muscle protein 22α（11）SM22α）的表达、抑制合成表型标志物骨调素（osteopontin,OPN）和成骨细胞样表型的表达,减少血管平滑肌细胞由收缩表型向合成表型的转换和血管钙化。此外,TL1A能够促进肝脏脂质水解、抑制脂肪酸氧化,进而改善高脂食物引起的肝脏脂质代谢紊乱、抑制小鼠脂肪肝的发展。综上所述,我们的研究结果表明,TL1A通过调节VSMC/泡沫细胞的形成和VSMC表型转换进而抑制动脉粥样硬化的发展,有望成为治疗动脉粥样硬化的潜在策略。
黄万杰[6]（2021）在《西地那非激活PPARγ下调TRPC治疗新生鼠肺动脉高压的作用和机制研究》文中研究表明目的:新生儿持续性肺动脉高压（Persistent Pulmonary Hypertension of Newborn,PPHN）是新生儿期最常见的一种严重肺血管疾病,病死率高,临床预后差。目前有关PPHN的治疗是以一氧化氮吸入（i NO）,高频通气以及肺血管扩张剂等综合治疗为主,近年来,西地那非逐渐应用于PPHN治疗并取得一定的效果,但详尽的作用机制尚需进一步研究。本研究旨在建立新生鼠肺动脉高压动物模型和细胞模型的基础上,应用HE染色、免疫荧光、Western blot、PCR、细胞转染等实验手段,探索西地那非除经典作用途径外的可能作用机制。研究方法:第一部分:用10%低氧处理生后48小时新生大鼠建立PPHN模型,利用灌胃给药的方法给予西地那非（25mg/kg.d,日1次）进行干预,14天后检测新生大鼠右室压力（间接反映肺动脉压力）,计算右室肥厚指数（RV/LV+S）,应用HE染色观察肺组织远端肺小动脉重塑情况,利用a-SMA和Ki67免疫荧光染色观察肺组织远端肺小动脉平滑肌细胞的增殖情况。分别应用PKG、PPARγ、TRPC1、TRPC6和a-SMA的免疫荧光双染观察PKG、PPARγ、TRPC1、TRPC6在肺组织的表达情况;应用Western-blot和Real-time PCR检测以上指标在肺组织中的表达。第二部分:1、以HPASMCs为研究对象,建立肺动脉高压体外细胞模型,从细胞水平研究西地那非对PKG、PPARγ、TRPC1、TRPC6等指标的影响,深入研究其分子调控机制。同时利用Ki67和casepase3检测HPASMCs的增殖和凋亡情况;2、同时应用西地那非和PPARγ的药物学抑制剂GW9662干预HPASMCs,检测PKG、PPARγ、TRPC1、TRPC6、Ki67、casepase3的基因和蛋白表达;第三部分:采用小RNA干扰技术沉默PPARγ基因并转染HPASMCs,应用西地那非干预细胞,检测PKG、PPARγ、TRPC1、TRPC6、Ki67、casepase3的基因和蛋白表达。结果:第一部分:1、PPHN组的右心室平均压力明显升高,应用西地那非后右室压力减低,介于PPHN组和对照组之间。2、PPHN组右室肥厚指数（RVHI,RV/LV+S）显着增高,应用西地那非后RVHI明显下降,介于PPHN组和对照组之间。3、HE染色显示PPHN组远端肺小动脉管壁明显增厚,管腔狭窄,应用西地那非后远端肺小动脉管壁增厚及管腔狭窄改善,介于PPHN组和对照组之间。4、a-SMA和Ki67免疫荧光双染显示PPHN组远端肺小动脉平滑肌细胞数量明显增多,14天后细胞仍处于增殖情况;应用西地那非后远端PASMCs数量减少,细胞增殖情况受到抑制。5、PPARγ和a-SMA免疫荧光双染、Western-blot和Real-time PCR显示PPHN组远端肺小动脉平滑肌细胞和肺组织中PPARγ的表达显着下降,应用西地那非后PPARγ的表达出现上调,介于PPHN组和对照组之间。6、TRPC1、TRPC6和a-SMA免疫荧光双染、Western-blot和Real-time PCR显示PPHN组远端肺小动脉平滑肌细胞和肺组织中TRPC1、TRPC6的表达显着升高,应用西地那非后TRPC1、TRPC6的表达出现下降,介于PPHN组和对照组之间。第二部分:1、建立肺动脉高压细胞模型,检测西地那非的最佳药物浓度,发现最佳药物浓度为10m M;利用10m M西地那非处理细胞,Western-blot和Real-time PCR的结果显示PPHN模型组PKG和PPARγ的表达下降,TRPC1和TRPC6的表达上升,西地那非组PKG和PPARγ的表达上调,TRPC1和TRPC6的表达下调,介于PPHN组和对照组之间。2、Western-blot和Real-time PCR的结果显示PPHN模型组Ki67的表达上升,casepese3的表达下降,西地那非组Ki67表达下调,casepase3的表达上调,介于PPHN组和对照组之间。3、引入PPARγ的药物学抑制剂GW9662,检测其最佳药物浓度;同时应用西地那非和GW9662干预细胞,发现应用GW9662后PPARγ的表达下降,同时上调了TRPC1和TRPC6的表达。第三部分:1、小干扰RNA沉默PPARγ基因并转染HPASMCs细胞,PPARγ的蛋白和基因表达均明显下降;2、构建HPASMCs的PPARγ敲减细胞模型后,我们应用低氧条件和西地那非处理细胞。si R-PP组较对照组PPARγ表达下降（P<0.05）,同时加用西地那非的西地那非+Sir-PP组较si R-PP组也并未能将PPARγ的表达上调;此外,si R-PP组TRPC1和TRPC6的表达出现明显升高,西地那非+si R-PP组较si R-PP组未能下调TRPC1和TRPC6的表达。结论:1、口服西地那非可以显着下降低氧所致新生鼠肺动脉高压,并显着改善右心室肥厚,上调PKG、PPARγ表达的同时,下调TRPC1和TRPC6的表达,抑制了远端肺小动脉平滑肌细胞的增殖。2、通过多维度细胞实验（药理学抑制剂和小干扰RNA）表明,西地那非除了经典的NO/c GMP/PKG途径,还能通过PPARγ/TRPC途径,抑制HPASMCs的增殖,为临床PPHN的防治提供实验基础与新的思路。
赵妍序[7]（2021）在《脂肪甘油三酯脂肪酶在血管紧张素Ⅱ诱导小鼠心房颤动中的作用及分子机制》文中认为背景心房颤动（房颤、AF）是临床上最常见的持续性心律失常,与许多心血管疾病发病率和死亡率相关。心房结构重构和电生理重构是促进房颤发生发展的主要病理生理机制。研究证实脂质代谢异常参与房颤的发生发展。脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）是脂滴中催化甘油三酯水解的起始关键酶,在脂质和能量代谢中起着重要作用。ATGL缺乏会降低过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα）生成,抑制了心肌脂肪酸氧化,激活炎症反应。但是,ATGL在高血压性房颤中的作用及分子机制尚不清楚。目的阐明ATGL在血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）诱导的小鼠房颤中的作用及分子机制,为阐明房颤发生的分子机制和筛选新的干预靶点提供实验依据。方法1.动物模型建立选取8-10周龄ATGL基因敲除小鼠（ATGL-KO）及同窝对照野生小鼠（WT）,应用微量缓释泵灌注Ang Ⅱ（2000 ng/kg/min）1-3周,然后经右颈静脉插入Millar导管给予电刺激诱导建立房颤模型。应用PPARα激动剂对氯苯氧异丁酸（CA,50mg/kg,腹腔注射,两日1次）处理Ang Ⅱ诱导的ATGL-KO小鼠。2.心房容积的超声测定采用Vevo 1100小动物高分辨率超声影像系统左心房短轴切面测量舒张期左心房内径,评估小鼠左心房大小。3.心房组织病理学苏木素-伊红（H&E）染色观察小鼠心房肌炎症细胞浸润程度;Masson染色检测心房肌组织纤维化情况;二氢乙啶（DHE）染色检测心房肌组织氧化应激水平。4.实时定量PCR和western blot分析用实时定量PCR检测IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子及ATGL m RNA表达水平。Western-blot检测ATGL、PPARα、p-P65、p65、p-AKT、AKT、TGF-β、p-Smad2/3、Smad2/3、Kir2.1、KCNA5及Cx43蛋白表达水平。5.统计分析方法所有数据均采用均数±标准差（Mean±SEM）来表示,并使用SPSS 19.0统计软件进行分析。P值<0.05则认为具有统计学意义。结果1.在Ang Ⅱ（2000 ng/kg/min）灌注1、2、3周后,心房组织中ATGL的m RNA和蛋白水平呈时间-依赖性降低。2.Ang Ⅱ（2000 ng/kg/min）灌注3周后,与WT小鼠相比,ATGL敲除小鼠的房颤发生率明显增加、房颤持续时间延长、左心房内径增大、心房肌纤维化与炎症细胞浸润程度明显增加、氧化应激水平明显升高,以及相关信号通路（P65、p-AKT、AKT、TGF-β和Smad2/3）激活、离子通道相关蛋白（Kir2.1、KCNA5及Cx43）的改变得到逆转。而在盐水处理后WT和ATGL-KO组间无显着差异。3.Ang Ⅱ（2000 ng/kg/min）灌注3周后,与WT小鼠相比,ATGL敲除小鼠心房组织的PPARα蛋白水平明显降低;应用PPARα激动剂CA处理ATGL-KO小鼠后,Ang Ⅱ诱导的房颤的发生率及持续时间、左心房内径扩张以及相关信号通路（P65、p-AKT、AKT、TGF-β、Smad2/3、Kir2.1、KCNA5及Cx43）的异常得到明显改善。结论:本研究发现ATGL敲除通过降低PPARα活性和激活下游致纤维化和炎症信号通路（TGF-β-Smad2/3和NF-κB）,促进Ang Ⅱ诱导的房颤发生。因此,ATGL可作为干预房颤发生的新靶点。
沈娜[8]（2020）在《PPARγ磷酸化在动脉粥样硬化泡沫细胞中的作用机制研究》文中研究指明目的动脉粥样硬化是一个由血脂异常、细胞炎症、细胞增殖、高血压、氧化应激、胰岛素抵抗等联合导致的多因子疾病,既往研究认为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome proliferator activated receptorγ,PPARγ）磷酸化在调节糖脂代谢方面作用显着,能够间接影响动脉粥样硬化。然而其对动脉粥样硬化的直接作用尚不明确。本研究旨在通过观察PPARγ磷酸化在Raw264.7巨噬细胞泡沫细胞形成和炎症反应中的作用,探讨其参与调节动脉粥样硬化发生发展机制。方法本研究使用氧化低密度脂蛋白（Oxidized low density lipoprotein,ox-LDL）诱导Raw264.7巨噬细胞构建泡沫细胞模型,以Roscovitine（PPARγ磷酸化间接抑制剂）进行干预,实验设置为3组,即对照组、ox-LDL组、抑制剂组。利用Western blot检测各组pPPARγ、PPARγ、细胞周期素依赖蛋白激酶5（Cyclindependent kinase 5,CDK5）和其激活因子p35的蛋白表达变化;油红O染色和异丙醇萃取实验分析各组细胞内脂质聚积情况;酶法测定细胞内胆固醇含量;Western blot和PCR法分别检测ox-LDL摄取相关蛋白CD36、A1类清道夫受体（Class A1 scavenger receptor,SR-A1）和胆固醇外流相关蛋白ATP结合盒转运体A1（ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1）、ATP结合盒转运体G1（ATP-binding cassette transporter G1,ABCG1）的蛋白表达和mRNA水平;ELISA和PCR法分别检测促炎因子肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factorα,TNF-α）、白细胞介素1β（Interleukin 1β,IL-1β）的分泌和表达,初步观察PPARγSer273磷酸化与泡沫细胞形成和炎症的关系。为验证上述变化,我们将PPARγ273位点进行突变,构建并筛选出稳定表达PPARγ野生型（Wild type,WT）和Ser273位点突变型Raw264.7巨噬细胞,并分别加入ox-LDL刺激,实验设置为4组,即WT组、WT+ox-LDL组、S273A组、S273A+ox-LDL组。Western blot分别检测各组巨噬细胞中pPPARγ和PPARγ的表达水平,Western blot和PCR法检测巨噬细胞中CD36、SR-A1、ABCA1和ABCG1的蛋白和mRNA表达水平;ELISA和PCR法检测各组巨噬细胞中炎症因子TNF-α和IL-1β的分泌和mRNA表达水平。结果1.Raw264.7巨噬细胞经不同浓度ox-LDL或Roscovitine处理的MTT结果显示,大于50 mg/L的ox-LDL和大于15μmol/L的Roscovitine对细胞有明显的抑制作用,因此选择50 mg/L ox-LDL和15μmol/L Roscovitine进行后续实验。2.对不同组别泡沫细胞形成情况进行观察,结果表明,细胞经ox-LDL处理后细胞内脂质聚积、总胆固醇含量、游离胆固醇含量、胆固醇酯/总胆固醇比值均升高,加入抑制剂后,上述指标均降低,说明抑制剂成功干预泡沫细胞形成。3.ox-LDL诱导pPPARγ/PPARγ和p35/CDK5比值增加,加入Roscovitine可拮抗上述变化,说明PPARγSer273磷酸化与CDK5活性有关。结合泡沫细胞形成结果,可以看出,CDK5介导的PPARγSer273磷酸化可能参与泡沫细胞形成。4.蛋白和mRNA结果显示,ox-LDL组摄取相关蛋白CD36和SR-A1蛋白和mRNA表达水平与PPARγSer273磷酸化一致,而胆固醇外流相关蛋白ABCA1和ABCG1蛋白和mRNA表达水平与PPARγSer273磷酸化变化相反,说明PPARγSer273磷酸化参与了泡沫细胞形成机制。5.ELISA和mRNA结果显示,促炎因子TNF-α和IL-1β分泌和mRNA表达水平与PPARγSer273磷酸化一致,说明PPARγSer273磷酸化参与炎症反应。6.成功构建稳定表达PPARγWT和Ser273位点突变型Raw264.7巨噬细胞,首先将PPARγ沉默,使用Western blot检测其沉默效率,可见,与未处理组和无关对照组相比,实验组未检出PPARγ,表明PPARγ沉默成功;向沉默成功的细胞中转入WT型和Ser273位点突变型质粒,Western blot结果显示,与WT组相比,S273A组不再检测出PPARγ磷酸化水平,提示细胞系构建成功。7.通过ox-LDL诱导稳定表达PPARγWT和Ser273位点突变型细胞,观察CD36和SR-A1,ABCA1和ABCG1以及炎症因子TNF-α和IL-1β的变化与PPARγSer273磷酸化的关系,可见,无论是否接受ox-LDL刺激,突变后均表现为CD36和SR-A1表达降低,ABCA1和ABCG1表达升高,TNF-α和IL-1β水平也降低。进一步验证了PPARγSer273磷酸化在泡沫细胞形成和炎症反应中的作用。结论1.PPARγSer273磷酸化促进泡沫细胞形成。2.PPARγSer273磷酸化可以调节Raw264.7巨噬细胞中ox-LDL摄取相关蛋白CD36、SR-A1和胆固醇外流相关蛋白ABCA1、ABCG1的表达,诱导巨噬细胞胆固醇聚积,促进泡沫细胞形成,进而加速动脉粥样硬化的发生。3.PPARγSer273磷酸化通过促进炎症因子TNF-α、IL-1β的分泌和表达诱导Raw264.7巨噬细胞炎症反应,进一步加速泡沫细胞形成,促进动脉粥样硬化进程。4.通过探讨PPARγSer273磷酸化在动脉粥样硬化泡沫细胞形成中的作用,为基于此机制的抗动脉粥样硬化药物的应用和研发提供有力依据。
王天源[9]（2019）在《PPARα在有氧运动改善肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化大鼠血糖血脂中的作用及其与PPARγ的关系》文中研究说明研究目的过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferators-activated receptors,PPARs）包括PPARα、PPARβ和PPARγ等成员,它们在调控糖脂代谢、炎症反应和细胞分化等过程中发挥重要作用,是目前肥胖及肥胖相关疾病如2型糖尿病、动脉粥样硬化等代谢疾病的研究热点。PPARα是脂肪酸传感器,调控脂肪酸和脂质代谢的相关基因表达,从而改善脂代谢,被认为是治疗血脂异常的重要靶点。PPARα最常见的上游信号分子是腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine monophosphate（AMP）-activated protein kinase,AMPK）,它在控制细胞和全身能量代谢水平上发挥重要作用。而脂肪酸氧化的限速酶肉碱棕榈酰转移酶-1（Carnitine palmitoyl transferase 1,CPT1）是PPARα的下游靶分子。AMPK-PPARα-CPT1通路的激活也被证实能改善肥胖及肥胖相关疾病的脂代谢。我们课题组前期的研究已证实PPARγ在4周有氧运动改善肥胖及糖尿病大鼠的糖脂代谢、减轻疾病症状中发挥重要作用,且该作用可能通过增加PPARγ靶基因-糖脂代谢关键酶的蛋白水平实现。但运动改善肥胖及肥胖相关疾病糖脂代谢中,PPARα与PPARγ是否存在相互作用,目前相关的研究报道还很少。因此,本课题首先在肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化这三种模型大鼠上确证AMPK-PPARα-CPT1信号通路在运动改善糖脂代谢中发挥作用;然后,以运动糖尿病大鼠为例,用PPARγ激动剂吡格列酮和PPARγ抑制剂GW9662来研究PPARγ与PPARα及其上下游信号分子AMPK和CPT1在运动改善糖尿病糖脂代谢中的关系。研究方法129只6周龄雄性SD大鼠随机分成普通饮食组（n=12）和高脂饮食组（n=117）。通过8周高脂饮食、高脂饮食合并链脲佐菌素或合并维生素D3分别建立肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化模型大鼠。将建模成功的大鼠随机分为模型组和模型运动组,包括肥胖组（Obesity,OB）、肥胖运动组（TOB）、糖尿病组（Diabetes mellitus,DM）、糖尿病运动组（TDM）、动脉粥样硬化组（Atherosclerosis,AS）和动脉粥样硬化运动组（TAS）,每组8只。另有16只糖尿病模型大鼠,在进行有氧运动前补充PPARγ激动剂吡格列酮或PPARγ抑制剂GW9662,构成了糖尿病运动+吡格列酮组（TDP,n=8）、糖尿病运动+GW9662组（TDG,n=8）。所有运动组大鼠进行4周中等强度的递增负荷跑台运动（第1周跑台速度15m/min,运动40 min;第2周15 m/min,60 min;第3周20 m/min,60 min;第4周20 m/min,90 min）,每周运动6天,每天1次。4周运动期间所有大鼠给予普通饲料。最后一次运动结束36 h后麻醉并处死大鼠,收集血液及肝、腓肠肌和肾周脂肪。用Western Blot方法检测大鼠肝、腓肠肌、肾周脂肪（糖尿病大鼠无肾周脂肪）的PPARα、AMPK、CPT1的蛋白水平。采用SPSS23.0统计软件对实验数据分析进行单因素方差分析。研究结果1.与各对应的疾病大鼠比较,TOB、TDM和TAS大鼠的肝、腓肠肌和肾周脂肪的PPARα、AMPK和CPT1的蛋白水平均显着升高。2.与TDM大鼠比较,TDG大鼠的PPARα和CPT1（肝和腓肠肌）以及AMPK（肝）的蛋白水平无显着变化,尽管腓肠肌AMPK蛋白水平显着降低;而TDP大鼠肝和腓肠肌PPARα、AMPK和CPT1蛋白水平均显着提高。研究结论1.有氧运动改善肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化大鼠的血糖血脂与运动上调外周代谢器官AMPK-PPARα-CPT1信号有关。2.有氧运动对糖尿病大鼠肝和腓肠肌PPARα的上调不依赖于PPARγ,但PPARγ的激活可进一步增加运动糖尿病大鼠PPARα及其上下游分子AMPK和CPT1的蛋白水平。
窦慧[10]（2019）在《罗格列酮对脂多糖诱导人冠状动脉内皮细胞缝隙连接蛋白43和小窝蛋白1表达的影响》文中研究表明目的:探讨脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导人冠状动脉内皮细胞（Human coronary artery endothelial cell,HCAEC）损伤后缝隙连接蛋白43（Connexin43,Cx43）和小窝蛋白1（caveolin1,Cav-1）表达的影响。观察过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）激动剂罗格列酮（Rosiglitazone,RSG）对脂多糖诱导的人冠状动脉内皮细胞缝隙连接蛋白43和小窝蛋白1的影响,探讨罗格列酮对血管内皮损伤的改善作用。方法:培养人冠状动脉内皮细胞,用不同浓度的脂多糖（0.01mg/L、0.1mg/L、1mg/L、10mg/L）和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂罗格列酮（1、10、50、100μmol/L）分别刺激细胞24小时,同时设立空白对照组,用四甲基偶氮唑盐（MTT）法检测不同浓度药物对细胞活力的影响并选则用于本研究的最适药物浓度。将HCAEC随机分为四组,空白对照组、脂多糖组（0.1mg/L）、罗格列酮组（10μmol/L）及脂多糖+罗格列酮组（10μmol/L罗格列酮预处理1小时后加入脂多糖共同作用24小时）,分别采用蛋白免疫印迹法（Western blot,WB）和实时反转录聚合酶链式反应（real-time reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR）法测定脂多糖诱导的人冠状动脉内皮细胞中Cx43,Cav-1的蛋白和mRNA的表达变化。结果:（1）MTT法检测四组LPS及RSG浓度对细胞活力影响的结果显示:LPS浓度≥1mg/L（0.287±0.06）时,较对照组（0.59±0.13）细胞活力降低（P<0.05）,且随着LPS浓度升高,对HCAEC活性的抑制作用增强,LPS浓度在0.1mg/L（0.487±0.09）以下时对细胞活力无抑制作用（P>0.05）。RSG浓度≥50μmol/L（0.252±0.011）时,较对照组（0.310±0.014）HCAEC活力降低（P<0.05）,同样随着RSG浓度升高,对HCAEC活性的抑制作用增强,RSG浓度在10μmol/L（0.297±0.011）以下时对细胞活力无影响（P>0.05）。（2）由Western blot结果表明,与对照组中Cx43（0.45±0.015）及Cav-1（2.04±0.14）的蛋白表达水平及罗格列酮组中Cx43（0.40±0.013）及Cav-1（1.91±0.16）蛋白表达水平相比,脂多糖组中Cx43（0.57±0.024）及Cav-1（2.91±0.15）蛋白表达水平升高（P均<0.01）。与脂多糖组比较,罗格列酮预处理1小时后加入脂多糖共培养组中Cx43（0.32±0.025）及Cav-1（1.90±0.18）两种蛋白水平下降（P均<0.01）。（3）根据RT-PCR结果显示,与对照组中Cx43（1.00±0.04）及Cav-1（1.00±0.02）的mRNA表达水平及罗格列酮组中Cx43（0.93±0.02）及Cav-1（0.94±0.02）的mRNA表达水平相比,脂多糖组中Cx43（1.69±0.02）及Cav-1（1.82±0.05）的mRNA表达水平升高（P均<0.01）。与脂多糖组比较,罗格列酮预处理1小时后加入脂多糖共培养组中Cx43（0.91±0.01）及Cav-1（0.92±0.03）两种mRNA水平下降（P均<0.01）。结论:脂多糖介导Cx43及Cav-1表达上调发挥炎症作用,造成内皮细胞损伤,促进动脉粥样硬化的形成。PPARγ激动剂罗格列酮能抑制LPS诱导的HCAEC中Cx43和Cav-1表达的增加,减轻冠状动脉内皮细胞功能损害,从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。
二、过氧化物酶体增殖物激活受体与动脉粥样硬化（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、过氧化物酶体增殖物激活受体与动脉粥样硬化（论文提纲范文）
（1）PPARα在心血管疾病中作用机制的研究进展（论文提纲范文）
| 1 PPARα结构特点 |
| 2 PPARα的生物学功能 |
| 3 PPARα与心血管疾病 |
| 3.1 PPARα与动脉粥样硬化 |
| 3.2 PPARα与冠心病 |
| 3.3 PPARα与心肌梗死 |
| 3.4 PPARα与心力衰竭 |
| 4 PPARα激活剂的临床应用 |
| 5 结语 |
（2）基于网络药理学探究麻黄附子细辛汤治疗病态窦房结综合征的显效成分和作用机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 主要符号对照表 |
| 第一章 综述 |
| 1.1 病态窦房结综合征研究现状 |
| 1.1.1 病态窦房结综合征的发病机制研究 |
| 1.1.2 SSS的分型与临床表现 |
| 1.1.3 SSS的西医治疗 |
| 1.1.4 SSS的中医学研究现状 |
| 1.2 麻黄附子细辛汤研究现状 |
| 1.2.1 麻黄附子细辛汤的现代药理作用研究 |
| 1.2.2 麻黄附子细辛汤在SSS治疗中的应用 |
| 1.3 网络药理学简介及其在中医药研究中的应用 |
| 1.3.1 网络药理学概述 |
| 1.3.2 网络药理学常用数据库及研究方法 |
| 1.3.3 网络药理学与中医药研究 |
| 第二章 基于网络药理学探究麻黄附子细辛汤治疗病态窦房结综合征的显效成分和作用机制 |
| 2.1 数据收集与研究方法 |
| 2.1.1 流程图 |
| 2.1.2 数据收集 |
| 2.1.3 网络构建与分析 |
| 2.1.4 分子对接验证 |
| 2.1.5 靶点通路注释分析 |
| 2.2 研究结果 |
| 2.2.1 构建麻黄附子细辛汤化学成分及潜在靶点数据集 |
| 2.2.2 构建SSS相关的疾病靶点数据集 |
| 2.2.3 麻黄附子细辛汤化学成分潜在靶点与SSS相关靶点的交集基因 |
| 2.2.4 麻黄附子细辛汤-化学成分-靶点-SSS网络及显效成分 |
| 2.2.5 麻黄附子细辛汤治疗SSS的关键化学成分和核心靶点 |
| 2.2.6 分子对接结果 |
| 2.2.7 靶点通路注释分析 |
| 2.3 分析与结论 |
| 2.3.1 麻黄附子细辛汤治疗SSS的显效成分分析 |
| 2.3.2 麻黄附子细辛汤治疗SSS的关键成分和核心靶点分析 |
| 2.3.3 靶点通路注释分析 |
| 2.3.4 结论 |
| 2.3.5 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（3）过氧化物酶体增殖物激活受体γ在间歇低氧相关血管内皮损伤中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 缩略表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分:间歇低氧致大鼠动脉损伤差异表达的蛋白质筛选及生物信息学分析 |
| 1、引言 |
| 2、材料与方法 |
| 3、结果 |
| 4、讨论 |
| 5、小结 |
| 第二部分:PPARγ调控间歇低氧相关血管内皮细胞损伤的功能研究 |
| 1、引言 |
| 2、材料 |
| 3、研究方法 |
| 4、研究结果 |
| 5、讨论 |
| 6、小结 |
| 第三部分:PPARγ调控间歇低氧相关血管内皮细胞损伤的机制研究 |
| 1、前言 |
| 2 材料与方法 |
| 3、研究结果 |
| 4、讨论 |
| 5、小结 |
| 参考文献 |
| 综述1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ与心血管疾病 |
| 参考文献 |
| 综述2 非编码RNA在阻塞性睡眠呼吸暂停靶器官损害中的作用机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（4）Phactr1缺乏通过促进M1巨噬细胞极化和泡沫细胞形成促进动脉粥样硬化进展（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 第1章 综述 动脉粥样硬化的影响因素 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 动脉粥样硬化与泡沫细胞形成及巨噬细胞的脂质代谢的相关性 |
| 1.2.1 巨噬细胞胆固醇摄取 |
| 1.2.2 胆固醇酯化及水解 |
| 1.2.3 胆固醇排出 |
| 1.2.4 与动脉粥样硬化中泡沫细胞的形成有关的GWAS发现 |
| 1.3 动脉粥样硬化与巨噬细胞炎症反应 |
| 1.3.1 不同巨噬细胞表型分布 |
| 1.3.2 巨噬细胞功能的多样性 |
| 1.3.3 巨噬细胞极化与动脉硬化 |
| 1.3.4 巨噬细胞与炎性介质 |
| 1.4 动脉粥样硬化与KLF4 |
| 1.4.1 KLF4 与泡沫细胞 |
| 1.4.2 KLF4 与巨噬细胞极化 |
| 1.5 动脉粥样硬化与Phactr1 |
| 1.5.1 Phactr1基因与蛋白 |
| 1.5.2 Phactr1基因的心血管作用 |
| 1.5.3 Phactr1基因多态性及心血管疾病的影响 |
| 第2章 Phactr1缺乏通过促进M1 巨噬细胞极化和泡沫细胞形成促进动脉粥样硬化进展 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 研究材料、器材及方法 |
| 2.2.1 主要研究器材及试剂 |
| 2.2.2 试验方法 |
| 2.2.3 统计分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 在小鼠动脉粥样硬化形成过程中巨噬细胞Phactr1表达增加 |
| 2.3.2 Phactr1的消耗可加剧动脉粥样硬化进展 |
| 2.3.3 Phactr1在巨噬细胞中的消耗会加速M1 巨噬细胞极化,炎症和泡沫细胞形成 |
| 2.3.4 Phactr1促进CREB激活和KLF4 转录 |
| 2.4 讨论 |
| 第3章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（5）TL1A通过调控血管平滑肌细胞表型抑制apoE缺失小鼠动脉粥样硬化的发生发展（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩写词说明 |
| 第一章 引言 |
| 第一节 动脉粥样硬化研究现状 |
| 1.1.1 动脉粥样硬化的发病机制 |
| 1.1.2 动脉粥样硬化斑块稳定性 |
| 第二节 血管平滑肌细胞与动脉粥样硬化 |
| 1.2.1 血管平滑肌细胞概述 |
| 1.2.2 血管平滑肌细胞向合成表型转换 |
| 1.2.3 血管平滑肌细胞泡沫化 |
| 1.2.4 血管平滑肌细胞成骨样分化与血管钙化 |
| 1.2.4.1 血管平滑肌细胞成骨样分化 |
| 1.2.4.2 血管钙化 |
| 第三节 TL1A研究进展 |
| 1.3.1 TL1A结构 |
| 1.3.2 TL1A表达与分布 |
| 1.3.3 TL1A功能 |
| 1.3.3.1 TL1A与血管稳态 |
| 1.3.3.2 TL1A与免疫应答 |
| 1.3.3.3 TL1A与动脉粥样硬化 |
| 第四节 选题依据 |
| 第二章 实验材料与方法 |
| 第一节 实验材料、实验试剂、实验仪器 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.1.1 细胞株 |
| 2.1.1.2 实验动物 |
| 2.1.1.3 质粒及转染相关试剂 |
| 2.1.1.4 实验耗材 |
| 2.1.2 实验试剂 |
| 2.1.2.1 细胞培养相关试剂 |
| 2.1.2.2 药物试剂 |
| 2.1.2.3 抗体试剂 |
| 2.1.2.4 试剂盒 |
| 2.1.2.5 其他试剂 |
| 2.1.3 实验仪器 |
| 2.1.3.1 细胞培养相关 |
| 2.1.3.2 免疫印迹和基因克隆相关 |
| 2.1.3.3 其他仪器 |
| 第二节 实验方法 |
| 2.2.1 细胞培养 |
| 2.2.2 平滑肌细胞钙化诱导 |
| 2.2.3 动物实验 |
| 2.2.4 小鼠组织收集 |
| 2.2.5 小鼠腹腔原代巨噬细胞提取 |
| 2.2.6 切片制备 |
| 2.2.7 油红O染色(Oil red O staining) |
| 2.2.8 苏木素-伊红染色(hematoxylin and eosin staining,H&E) |
| 2.2.9 Verhoeff-Van Gieson(VVG)染色 |
| 2.2.10 茜素红S染色(Alizarin red S staining) |
| 2.2.11 免疫荧光染色(immunofluorescent staining,IF) |
| 2.2.12 免疫组织化学染色(immunohistochemical staining,IHC) |
| 2.2.13 TUNEL染色 |
| 2.2.14 MTT法检测细胞活性 |
| 2.2.15 测定细胞中钙含量 |
| 2.2.16 蛋白质免疫印迹实验(Western blot) |
| 2.2.17 实时定量荧光聚合酶链式反应(quantitative real time RT-PCR,qRT-PCR) |
| 2.2.18 siRNA干扰 |
| 2.2.19 构建启动子 |
| 2.2.20 双荧光素酶报告基因系统 |
| 2.2.21 胆固醇逆转运 |
| 2.2.22 肝脏甘油三酯分析 |
| 2.2.23 肝脏乙酰辅酶A水平分析 |
| 2.2.24 数据统计和分析 |
| 第三章 实验结果 |
| 第一节 TL1A抑制动脉粥样硬化并增强斑块稳定性 |
| 3.1.1 动脉粥样硬化研究模型的选择与建立 |
| 3.1.2 TL1A抑制全主动脉斑块发生 |
| 3.1.3 TL1A抑制全主动脉不同部位斑块发生 |
| 3.1.4 TL1A抑制主动脉根部斑块形成 |
| 3.1.5 TL1A减少坏死核心面积、增加纤维帽厚度 |
| 3.1.6 TL1A增加主动脉斑块中胶原含量 |
| 3.1.7 TL1A减少主动脉斑块中钙化程度 |
| 3.1.8 TL1A不影响血清中脂质水平 |
| 第二节 TL1A促进巨噬细胞泡沫化 |
| 3.2.1 TL1A不影响主动脉斑块处巨噬细胞数量,但促进泡沫细胞形成 |
| 3.2.2 TL1A促进巨噬细胞泡沫化并拮抗T0901317 抑制的泡沫细胞形成 |
| 3.2.3 TL1A拮抗T0901317 诱导的ABCA1和ABCG1表达 |
| 3.2.4 TL1A上调巨噬细胞中CD36和PPARγ表达,拮抗oxLDL诱导的LXR表达 |
| 3.2.5 TL1A抑制巨噬细胞胆固醇逆转运 |
| 第三节 TL1A调控血管平滑肌细胞向合成表型转换 |
| 3.3.1 TL1A抑制动脉粥样硬化斑块处平滑肌细胞由收缩表型向合成表型转换 |
| 3.3.2 TL1A抑制主动脉平滑肌细胞由收缩表型向合成表型转换 |
| 3.3.3 TL1A通过调控miRNA表达介入主动脉平滑肌细胞表型转换 |
| 3.3.4 TL1A通过上调p53 表达调控主动脉平滑肌细胞表型转换 |
| 3.3.5 TL1A不影响动脉粥样硬化斑块处细胞凋亡 |
| 3.3.6 TL1A不影响巨噬细胞和主动脉平滑肌细胞凋亡 |
| 第四节 TL1A抑制平滑肌细胞泡沫细胞形成 |
| 3.4.1 TL1A抑制oxLDL诱导的平滑肌细胞泡沫化 |
| 3.4.2 TL1A上调主动脉平滑肌细胞中ABCA1和ABCG1 表达 |
| 3.4.3 TL1A上调主动脉平滑肌细胞中PPARγ和LXR表达 |
| 3.4.4 TL1A增强主动脉平滑肌细胞胆固醇逆转运 |
| 3.4.5 TL1A促进动脉粥样硬化斑块中ABCG1 表达 |
| 第五节 TL1A抑制平滑肌细胞成骨样分化 |
| 3.5.1 TL1A通过减少RUNX2表达抑制斑块处成骨分化标志物表达 |
| 3.5.2 TL1A抑制主动脉平滑肌细胞成骨样分化 |
| 3.5.3 TL1A通过调控RUNX2信号通路抑制主动脉平滑肌细胞成骨样分化 |
| 3.5.4 TL1A抑制RUNX2启动子活性 |
| 第六节 TL1A抑制高脂食物诱导的脂肪肝形成 |
| 3.6.1 TL1A对肝脏结构无影响 |
| 3.6.2 TL1A抑制肝脏中脂质积累 |
| 3.6.3 TL1A促进肝脏中脂质水解但不影响脂肪酸合成 |
| 3.6.4 TL1A促进肝脏脂肪酸氧化 |
| 第四章 讨论 |
| 第一节 TL1A对动脉粥样硬化的抑制作用 |
| 4.1.1 TL1A与动脉粥样硬化研究现状 |
| 4.1.2 TL1A抑制动脉粥样硬化并增强斑块稳定性 |
| 第二节 TL1A抗动脉粥样硬化的作用机制 |
| 4.2.1 TL1A通过调控平滑肌细胞表型转换抗动脉粥样硬化 |
| 4.2.2 TL1A通过抑制平滑肌细胞成骨样分化抗血管钙化 |
| 第三节 TL1A抑制高脂食物诱导的肝脏脂质积累 |
| 4.3.1 TL1A促进脂质水解 |
| 4.3.2 TL1A促进脂肪酸氧化 |
| 第五章 结论 |
| 第一节 课题结果概述 |
| 第二节 论文创新 |
| 第三节 进一步需要做的工作 |
| 附录 脂联素激动剂ADP355通过减少心肌细胞凋亡和氧化应激减轻阿霉素诱导的心脏毒性 |
| 研究背景 |
| 研究结果 |
| 1.ADP355改善DOX诱导的心脏萎缩和心脏功能紊乱 |
| 2.ADP355缓解DOX诱导的心肌炎症和纤维化 |
| 3.ADP355抑制DOX诱导的心肌细胞凋亡 |
| 4.ADP355通过激活抗氧化酶减轻DOX诱导的氧化应激 |
| 结论与讨论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历、在学期间发表论文及所获奖励 |
（6）西地那非激活PPARγ下调TRPC治疗新生鼠肺动脉高压的作用和机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 第一部分:PPHN大鼠模型中PKG、PPARγ、TRPC1、TRPC6的基因及蛋白的动态表达变化 |
| 1 前言 |
| 2 实验材料与方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分:西地那非通过PPARγ/TRPC途径对人肺动脉平滑肌细胞的影响 |
| 1 前言 |
| 2 实验材料与方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第三部分:西地那非通过PPARγ对肺动脉平滑肌细胞增殖和凋亡调控的机制研究 |
| 1 前言 |
| 2 实验材料与方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 PPARγ在心肺血管系统中的作用 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（7）脂肪甘油三酯脂肪酶在血管紧张素Ⅱ诱导小鼠心房颤动中的作用及分子机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1.实验材料 |
| 1.1 实验试剂 |
| 1.2 实验抗体 |
| 1.3 实验仪器及设备 |
| 2.实验动物和实验方法 |
| 2.1 实验动物 |
| 2.2 基因型鉴定 |
| 2.3 心肌重构模型的建立 |
| 2.4 超声检测心脏功能 |
| 2.5 小鼠房颤诱导及测定 |
| 2.6 实验动物取材 |
| 2.7 组织石蜡切片制备 |
| 2.8 H&E染色 |
| 2.9 Masson染色 |
| 2.10 DHE染色 |
| 2.11 蛋白免疫印迹法检测蛋白水平的表达 |
| 2.12 总RNA提取及q PCR的检测 |
| 2.13 相关统计学分析 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 PPARs 家族在心血管疾病中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（8）PPARγ磷酸化在动脉粥样硬化泡沫细胞中的作用机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 1 研究对象和方法 |
| 1.1 细胞株 |
| 1.2 试剂与仪器 |
| 1.3 主要溶液的配制 |
| 1.4 实验方法 |
| 1.5 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 不同浓度ox-LDL和 Roscovitine对 Raw264.7 巨噬细胞增殖的影响 |
| 2.2 泡沫细胞模型的建立和Roscovitine对泡沫细胞形成的影响 |
| 2.3 PPARγSer273 磷酸化在ox-LDL诱导的Raw264.7 巨噬细胞中的作用 |
| 2.4 PPARγSer273 磷酸化对泡沫细胞形成相关蛋白和基因表达的影响 |
| 2.5 PPARγSer273 磷酸化对巨噬细胞内炎症因子的分泌和表达的影响 |
| 2.6 验证PPARγSer273 磷酸化对泡沫细胞形成相关蛋白和炎症因子的调节作用 |
| 3 讨论 |
| 3.1 动脉粥样硬化泡沫细胞模型和干预剂的选择 |
| 3.2 CDK5 介导的PPARγSer273 磷酸化促进泡沫细胞形成 |
| 3.3 泡沫细胞形成过程中的脂质摄取和胆固醇外流及其与PPARγSer273 磷酸化的关系 |
| 3.4 泡沫细胞形成过程中的炎症因子及其与PPARγSer273 磷酸化的关系 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）PPARα在有氧运动改善肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化大鼠血糖血脂中的作用及其与PPARγ的关系（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 主要英文缩写一览表 |
| 1.核受体PPARα在有氧运动改善肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化大鼠血糖血脂中的作用 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 研究目的 |
| 1.3 文献综述——PPARα在有氧运动改善糖脂代谢中的作用与机制 |
| 1.3.1 PPARα简介 |
| 1.3.2 PPARα在糖脂代谢中的作用 |
| 1.3.3 运动通过上调PPARα改善糖脂代谢 |
| 1.3.4 结语 |
| 1.4 研究材料与方法 |
| 1.4.1 技术路线图 |
| 1.4.2 研究对象及分组 |
| 1.4.3 肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化模型大鼠的建立 |
| 1.4.4 有氧训练方案 |
| 1.4.5 试剂和仪器 |
| 1.4.6 组织样本收集 |
| 1.4.7 Western blot检测肝、腓肠肌和肾周脂肪PPARα等的蛋白水平 |
| 1.4.8 统计分析 |
| 1.5 实验结果 |
| 1.5.1 4周有氧训练对OB、DM和 AS大鼠血糖血脂水平的改善 |
| 1.5.2 4周有氧训练对OB大鼠肝、腓肠肌、肾周脂肪PPARα、AMPK和 CPT1 蛋白水平的影响 |
| 1.5.3 4周有氧运动对DM大鼠肝和骨骼肌PPARα、AMPK和 CPT1 蛋白水平的影响 |
| 1.5.4 4周有氧运动对AS大鼠肝、骨骼肌、肾周脂肪PPARα、AMPK和 CPT1 蛋白水平的影响 |
| 1.6 分析讨论 |
| 1.7 结论 |
| 2.PPARα信号通路与PPARγ的关系 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 研究目的 |
| 2.3 研究材料与方法 |
| 2.3.1 技术路线 |
| 2.3.2 研究对象分组 |
| 2.3.3 试剂和仪器 |
| 2.3.4 糖尿病模型大鼠的建立和训练方案 |
| 2.3.5 Western blot检测肝脏和腓肠肌的PPARα、AMPK、CPT1 等蛋白水平 |
| 2.3.6 统计分析 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 PPARγ激动剂与抑制剂对有氧训练糖尿病大鼠PPARα蛋白水平的影响 |
| 2.4.2 PPARγ激动剂与抑制剂对有氧训练糖尿病大鼠AMPK、CPT1 蛋白水平的影响 |
| 2.5 分析讨论 |
| 2.6 结论 |
| 3.全文总结 |
| 4.参考文献 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表论文及参加的学术会议 |
（10）罗格列酮对脂多糖诱导人冠状动脉内皮细胞缝隙连接蛋白43和小窝蛋白1表达的影响（论文提纲范文）
| 个人简历 |
| 中英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 过氧化物酶体增殖物激活受体在心血管疾病中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
四、过氧化物酶体增殖物激活受体与动脉粥样硬化（论文参考文献）
- [1]PPARα在心血管疾病中作用机制的研究进展[J]. 王秋丽,张瑞英. 临床与病理杂志, 2022(02)
- [2]基于网络药理学探究麻黄附子细辛汤治疗病态窦房结综合征的显效成分和作用机制[D]. 朱安娜. 河北大学, 2021(11)
- [3]过氧化物酶体增殖物激活受体γ在间歇低氧相关血管内皮损伤中的作用及机制研究[D]. 连宁芳. 福建医科大学, 2021(02)
- [4]Phactr1缺乏通过促进M1巨噬细胞极化和泡沫细胞形成促进动脉粥样硬化进展[D]. 李特. 吉林大学, 2021(01)
- [5]TL1A通过调控血管平滑肌细胞表型抑制apoE缺失小鼠动脉粥样硬化的发生发展[D]. 赵丹. 南开大学, 2021(02)
- [6]西地那非激活PPARγ下调TRPC治疗新生鼠肺动脉高压的作用和机制研究[D]. 黄万杰. 中国医科大学, 2021(02)
- [7]脂肪甘油三酯脂肪酶在血管紧张素Ⅱ诱导小鼠心房颤动中的作用及分子机制[D]. 赵妍序. 大连医科大学, 2021(01)
- [8]PPARγ磷酸化在动脉粥样硬化泡沫细胞中的作用机制研究[D]. 沈娜. 天津医科大学, 2020(06)
- [9]PPARα在有氧运动改善肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化大鼠血糖血脂中的作用及其与PPARγ的关系[D]. 王天源. 上海体育学院, 2019(02)
- [10]罗格列酮对脂多糖诱导人冠状动脉内皮细胞缝隙连接蛋白43和小窝蛋白1表达的影响[D]. 窦慧. 广西医科大学, 2019(08)